ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ТОЛЬКО ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ!

Телефон:
Адрес:
Узбекистан г.Ташкент, Алмазарский район, ул. Нодира, д. 64 B
Главная \ Статьи \ Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания

Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания

« Назад

Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания  25.10.2019 12:23

Свободнорадикальное окисление и генерация ак­тивных форм кислорода (АФК) — процессы, свой­ственные метаболизму любых живых организмов. АФК образуются в ходе нормального аэробного дыхания митохондрий, при "дыхательном взрыве" фагоцитирующих клеток, в процессе метаболизма арахидоновой кислоты, аутоокисления катехолами­нов и т. д. [1].

В норме АФК необходимы для реализации мно­гих важнейших физиологических и метаболических процессов в организме, таких как регуляция вну­триклеточных процессов, обмен веществ, аккумуля­ция и биотрансформация энергии, ферментативный катализ, передача информации, экспрессия генов, деление клеток, иммунный и адаптивный ответы и т. д. [2]. АФК, генерируемые фагоцитами, имеют ключевое значение в защите организма от чужерод­ных объектов, оказывая микробицидное действие [3]. Таким образом, генерация АФК является важным защитным механизмом, лежащим в основе неспе­цифического иммунитета. Также АФК принимают участие в реакциях детоксикации ксенобиотиков, биосинтеза биологически важных молекул и др.

Общеизвестно, что АФК являются химически высокоактивными частицами, легко вступающими в реакции с самыми разнообразными классами ве­ществ. Поэтому многие биологически значимые компоненты живых тканей — липиды, белки, нукле­иновые кислоты, углеводы — могут легко подвер­гаться окислительной модификации. Показано, что в силу высокой реакционной способности АФК могут необратимо повреждать такие биологически важные молекулы, как ДНК, РНК, белки, липиды, что приводит к нарушению структуры и функции биомембран, разрушению различных клеток и тка­ней, в том числе альвеолярную ткань [2].

Таким образом, с одной стороны, кислород явля­ется основным участником метаболизма аэробных организмов, источником метаболической энергии. С другой стороны, кислород — источник АФК. По­
этому "высокая окислительная способность кисло­рода, необходимая для его функционирования в ды­хательной системе, из добра превращается в зло, ес­ли принять во внимание возможность "паразитных" химических реакций окисления кислородом различ­ных веществ живой клетки" [1].

Образование АФК — тонкий процесс, регулируе­мый организмом. Живые системы располагают глу­боко эшелонированной системой антиоксидантной защиты (АОЗ), которая поддерживает концентра­цию АФК на стационарном безопасном уровне [1]. Функциональная недостаточность АОЗ ведет к про­рыву лавины АФК, что вызывает нарушение защит­ных и регуляторных функций, процессов биоэнер­гетики, пролиферации клеток, а также индукции апоптоза. Кроме того, высокотоксичные АФК вызы­вают канцерогенные и мутагенные эффекты.

Чрезмерная активация свободнорадикального окисления является типовым патологическим про­цессом, встречающимся при самых различных по­вреждающих воздействиях на организм и заболева­ниях.

Избыточная продукция АФК, особенно в сочета­нии с недостаточностью компенсаторных возмож­ностей систем антиоксидантной защиты, способна приводить к развитию новых и / или усугублению уже существующих патологических изменений в ор­ганизме. Следовательно, повреждающее действие АФК является значимым фактором развития и прог­рессирования различных заболеваний.

Дисбаланс в системе "оксиданты—антиоксидан­ты", обусловленый чрезмерным повышением продук­ции АФК и / или снижением активности АОЗ, спо­собствует развитию оксидативного стресса (ОС) [1, 2]. Необходимо отметить, что на сегодняшний день ОС следует рассматривать как неспецифический патоло­гический процесс, сопровождающий практически любое заболевание. Наиболее значимую роль ОС иг­рает в молекулярных механизмах патогенеза заболева­ний легких, что связано с анатомо-физиологическими особенностями органов дыхания, а также экзо- и эндогенными факторами активации свободнора­дикальных процессов (СРП) в респираторных путях (рис. 1).

С точки зрения возможности протекания процес­сов свободнорадикального окисления, респиратор­ная система занимает особое место [4—6]. В легких непосредственно осуществляется контакт тканей с кислородом — инициатором и участником окисле­ния, который проникает через мембраны альвеол. Легочная ткань богата ненасыщенными жирными кислотами, являющимися субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ). Альвеолярные макрофа­ги и другие фагоцитирующие клетки при воспале­нии, действии частиц пыли, поллютантов различной природы, активируются и вырабатывают АФК, ини­циирующие ПОЛ. Особенность функционирования легких состоит в постоянном прямом воздействии кислородной среды на элементы легочной ткани при наличии субстрата и инициаторов окисления [4—6].

Интенсификации СРП способствуют также воз­действие экологически неблагоприятных факторов окружающей среды (табачный дым, радиационное и ультрафиолетовое излучение, загрязнение воздуха выбросами транспорта и промышленных предприя­тий), ксенобиотики (лекарства, анестетики, промыш­ленные растворители, пестициды и др.), инфекци­онные агенты (вирусы, бактерии и паразиты), чрезмерная физическая нагрузка, стрессы и т. д. [4—6]. Большое значение придается митохондриальному и микросомальному окислению, ксантиноксидазе, метаболизму арахидоновой кислоты, мутации генов ферментов микросомальной монооксигеназной сис­темы — цитохрома P450 1А1, 1А2, 1А6, 2Е1, микросо- мальной эпоксидгидролазы, антиоксидантной сис­темы — экстрацеллюлярной супероксиддисмутазы (СОД), глутатион-Б-трансферазы, глутаматтрансфе- разы, глутатионпероксидазы и др., а также гена NO- синтазы.

К основным типам реактивных молекул, генери­руемых в клетках, относят АФК, активные формы азота (АФА) и их производные. К АФК относятся супероксид-анион радикал (О2-), гидроксильный ра­дикал (ОН'), перокс ильный радикал (НО2') и алко- ксильный радикал (RO'). В процессе цепных реак­
ций образуются производные АФК, каковыми явля­ются пероксид водорода (Н2О2) и липопероксиды (ROOH). К АФА относятся оксид азота (NO) и пе- роксинитрит (ONOO) [2].

Образование АФК является следствием неполно­го (1-, 2-, 3-электронного) восстановления молеку­лярного кислорода вместо полного, 4-электронного, приводящего к образованию воды. Процесс полного восстановления кислорода до Н2О является более энергозависимым, чем процессы неполного восста­новления.

Молекула кислорода может быть восстановлена последовательно 4 электронами по следующей схеме:

О2 + е «■ О- + е «■ О2- + е «■ [О- + О2] + е «■ 2О2- Н+Н 2Н+Н 3Н+Н      4Н+Н

НО2'       Н2О2                  НО' + Н2О                 2Н2О

На этой схеме в общем виде приведены пути об­разования АФК. В результате одноэлектронного восстановления молекулы кислорода посредством различных оксидаз (НАДФН-оксидазы, ксантинок- сидазы, цитохром-Р-450 оксидазы и др.) происходит генерация О-, дисмутация которого приводит к об­разованию пероксида водорода (H2O2). Пероксид водорода является источником высокореакционно­способных НО', которые генерируются в присут­ствии ионов железа в реакции Фентона [2]. Кроме того, гидроксильные радикалы образуются из гипо­хлорита, а также в реакциях пероксинитрита, кото­рый является продуктом реакции взаимодействия окида азота с супероксидом (рис. 2).

Воспалительные клетки в легких выделяют О-, из которых посредством СОД или спонтанно, обра­зуются Н2О2 (рис. 2). Эти АФК могут сами по себе принимать участие в модификации макромолекул. Кроме того, из них образуются более сильные окис­лители - НО, гипохлорит и пероксинитрит, которые способны повреждать белки, липиды, нуклеиновые кислоты. Окислительная модификация белков вы­зывает у них появление антигенных свойств, а окис­ление липидов приводит к появлению хематтрактантов, увеличивающих миграцию фагоцитов к месту их образования. Таким образом, активация фагоцитов обладает свойством лавинообразно самопроизволь­но нарастать, и в очагах повреждения образуется "порочный круг". Схема формирования "порочного круга" ОС в респираторном тракте (РТ) представле­на на рис. 3.

В настоящее время исследования, посвященные изучению механизмов прогрессирования воспале­ния в РТ, демонстрируют активное участие молекул оксида азота (NO) и его метаболитов в развитии многих заболеваний органов дыхания [7—11].

У здорового человека молекулы NO, секретируе- мые эндотелиоцитами, вызывают дилатацию ар­терий, регулируют сосудистое сопротивление, про­цессы воспаления и реакции иммунной защиты, обладают прямым бронхорасширяющим действием за счет блокады высвобождения ацетилхолина, уси­ления активности реснитчатого эпителия и повыше­ния скорости мукоцилиарного транспорта [9]. Эндо­генный NO после сложного каскада превращений образует стабильные соединения — нитраты, нитри­ты, S-нитрозотиолы и нитротирозины (рис. 4).

Оксид азота, являясь малым парамагнитным ра­дикалом, не имеющим электрического заряда, легко проходит через клеточные мембраны, хорошо рас­творяется в воде и липидах, может вступать в реак­ции с другими молекулами на значительном удале­нии от места его образования. NO оказывает как ауто-, так и паракринное действие, т. е., будучи син­тезированным в каких-либо клетках, способен вли­ять на метаболические процессы как в клетках син­теза, так и расположенных по соседству [12].

В организме человека NO вырабатывается фер­ментативным путем из L-аргинина (рис. 4). Этот процесс представляет собой комплексную окис­лительную реакцию, катализируемую ферментом NO-синтазой (NOS), которая присоединяет молеку­лярный кислород к конечному атому азота гуаниди­новой группы L-аргинина [13].

Эффекты АФА, проявляющиеся in vivo в тканях, клетках и биомолекулах, различны. АФА способны окислять SH-группы аминокислоты цистеина в пер­вичной структуре белков, разрывать ковалентную связь — S-S-, изменять третичную структуру протеи­нов и их функциональные свойства [16]. Помимо модификации белков, АФА, как и АФК, способны повреждать липиды, нуклеиновые кислоты.

В бронхолегочной ткани NO синтезируется прак­тически всеми типами клеток: эпителиоцитами, эндотелиальными клетками легочных и бронхиаль­ных артерий и вен, тучными клетками, нейтрофила­ми, макрофагами, миоцитами гладкой мускулатуры бронхов и легочных артерий и др. [17. В процессе воспаления ключевую роль в образо­вании АФА играют фагоцитирующие клетки. Акти­вация их сопровождается усилением экспрессии iNOS. При этом продуцируемый NO обеспечивает цитотоксичность макрофагов, быстро проникая в инфицированные клетки и ингибируя 3 жизненно важных процесса: синтез аденозинтрифосфорной кислоты, цикл Кребса и синтез ДНК [18].

В очаге воспаления высокая концентрация NO изменяет метаболическую и секреторную активность альвеолярных макрофагов с ингибированием 5-ли­пооксигеназ и НАДФН-оксидаз [8]. В результате по­вышается синтез медиаторов воспаления, стимули­руется активность циклооксигеназы и возрастает продукция лейкотриенов [19]. Избыточная генера­ция NO ингибирует пролиферацию лимфоцитов. Механизм антипролиферативного действия NO изу­чен недостаточно, однако предполагается, что в его основе может лежать инактивация FeS-ферментов, отвечающих за синтез АТФ и репликацию ДНК, ли­бо повреждение последней [20]. Как межклеточный медиатор, NO способствует эозинофильной и ней- трофильной инфильтрации в дыхательных путях.

В 1991 г. L.E.Gustafsson et al. обнаружили NO в вы­дыхаемом воздухе у животных и здоровых людей [23]. В дальнейшем были выявлены изменения содержа­ния NO в выдыхаемом воздухе при ряде бронхо­легочных заболеваний: бронхиальной астме (БА), бронхоэктатической болезни, туберкулезе легких, осложнениях после трансплантации легких, муко- висцидозе, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [24—28]. NO может быть определен в выдыхаемом воздухе и воздухе полости носа (на­зальный NO) в концентрации от 1 до нескольких со­тен ppb (часть на миллиард).

В настоящее время установлено, что уровень NO является маркером атопического воспаления при БА, а также может иметь важное значение в диагнос­тике ХОБЛ. Увеличение содержания NO в выдыхае­мом воздухе зависит от наличия воспалительных процессов в РТ, которые влияют на активность NO- синтаз.

Данное положение подтверждается данными о том, что при бронхоэктазах, инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, туберкулезе может возрастать содержание NO в выдыхаемом возду­хе [29, 30].

При воспалительных изменениях эпителия РТ и нарушении его целостности NO-синтаза в основ­ном представлена индуцибельным пулом, интенсив­но экспрессирующимся в воздухоносных путях и клетках воспаления [8, 11].

Доказано, что при ХОБЛ развитие нитрозивного стресса сопровождается ростом уровня NO в резуль­тате активации iNOS, увеличением концентрации нитритов / нитратов, а также повышением образова­ния пероксинитрита, выявляемого в мокроте паци­ентов и усиливающего деструкцию бронхолегочной ткани [31—33]. В исследованиях S.A.Kharitonov, P.J.Barnes было зарегистрировано повышение уров­ня выдыхаемого NO во время обострения ХОБЛ [34].

Показано, что концентрация конечных метабо­литов NO в сыворотке крови (NO2-, NO3-, NOx), а также уровень их спонтанной и индуцированной липополисахаридами продукции моноцитами крови в условиях культивирования клеток in vitro у больных ХОБЛ в период ремиссии значительно выше, по сравнению со здоровыми некурящими лицами [35].

Таким образом, широкий спектр биохимических и патофизиологических эффектов NO, влияющих на процессы клеточной регуляции, его высокая биоло­гическая активность делают перспективными даль­нейшие исследования информативности данного маркера при оценке состояния пациентов ХОБЛ в различные периоды и на различных стадиях забо­левания.

Кроме того, повышается интерес к изучению со­держания метаболитов NO для оценки тяжести тече­ния ХОБЛ и мониторинга эффективности проводи­мой терапии. Учитывая актуальность внедрения неивазивных методов диагностики, целесообразно оценивать изменение концентрации изучаемых ме­таболитов NO в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) у больных ХОБЛ.

Установлено, что уровень суммарной концентра­ции нитратов и нитритов (TNN) в КВВ является ин­тегральным показателем синтеза оксида азота в рес­пираторном тракте [38]. Обнаружено также, что этот показатель статистически значимо повышается при поллинозе и обострении БА [7, 39]. На основе оцен­ки TNN в КВВ разработан метод выявления групп риска по атопии в ходе массовых скрининговых ис­следований среди школьников [40].

Немногочисленные научные публикации пред­ставляют данные о повышении уровня содержания выдыхаемого NO и его метаболитов (нитратов и нит­ритов) в КВВ, у больных с обострением ХОБЛ [41— 43]. Известно, что ХОБЛ является одним из наибо­лее распространенных респираторных заболеваний у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС. При этом происходит нарушение оксидативного статуса, которое проявляется, в частности, изменением мета­болизма оксида азота в респираторном тракте. Кор­рекция этих нарушений возможна посредством пре­паратов с антиоксидантными (АО) свойствами.

Наиболее изученным является N-ацетилцистеин (NAC) — препарат, обладающий как прямой, так и непрямой АО-активностью. NAC является предше­ственником глутатиона, с чем связан его непрямой АО-эффект. Глутатион –трипептид (–глутамил -цистеинил- глицин), признанный наиболее значимым из низкомолекулярных антиоксидантов, обеспечивает АО-защиту от эндогенных и экзогенных оксидантов посредством сульфгидрильной группы цистеина, а также выступает как кофермент и играет ведущую роль в функционировании ряда ферментов глутати- онового цикла — глутатионпероксидазы, глутатион­редуктазы и глутатионтрансферазы. Глутион способен инактивиро­вать большинство АФК и АФА, в т. ч. их наиболее токсичные формы — пероксинитрит, гипохлорит и гидроксильные радикалы. Глутион регулирует активность многих белков, учавствует в стабилизации клеточных мембран, синтезе ДНК, пролиферации клеток, учавствует в трансмембранном переносе органических веществ и тем самым способствует регенерации поврежденных альвеол и восстановлению функции дыхания. Уровень  глутатиона  сокращается при постоянных перенапряжениях иммунной системы, таких как: болезни, инфекции, неблагоприятные воздействия окружающей среды. И хотя глутатион нужен для продуктивной работы иммунной системы, ослабленная иммунная система сдерживает производство глутатиона, в результате получается пагубный цикл.

Глутатион играет решающую роль в работе иммунной системы и напрямую связан с воспроизводством и ростом Т-лимфоцитов , которые помогают координировать реакцию  организма , для распознавания  чужеродного агента , а также уничтожают  ( Т-киллеры ) возбудителей различных заболеваний. Низкий уровень глутатиона в антиген-презентирующих клетках способствует нарушению образования антигена и формирует неправильныйответ. Поэтому глутатион –важный фактор в регуляции эффективности антиген-презентирования ( Short,S,Eur. J.Immunol.1996,Dec,26(12):3015-3020). Следует заметить, что большинство антигенов –это белки с дисульфидными связями. Глутатион восстановленный GSH  восстанавливает дисульфидныесвязи антигенов. Высокий уровень глутатиона также способствует продукции интерферона. Основные усилия лечащего врача при аллергических заболеваниях респираторного тракта должны быть направлены на снижение продукции IgE и увеличение синтеза IgG HlgA. т.е воздействие на иммунологическую стадию. Глутатион являясь иммунокорректором, уменьшает продукцию  IgE,способствует снижению воспалительных цитокинов, в том числе лейкотриенов и ориентирует дифференциацию наивных хелперов.
При недостатке глутатиона он может синтезиро­ваться из экзогенного NAC, в молекуле которого ацетилрадикал связан с аминогруппой, что позволя­ет обеспечить доставку активной формы цистеина для синтеза глутатиона. Благодаря этим свой­ствам NAC в последнее время применяется в терапии ХОБЛ, острых респираторных вирусных инфекций, интерстициальных заболеваний легких, острого рес­пираторного дистресс-синдрома, опухолей РТ и муковисцидоза.

Таким образом, суммарная концентрация стабиль­ных метаболитов оксида азота в КВВ может служить маркером эффективности действия антиоксидантной терапии, применяемой в качестве дополнения к тра­диционной терапии пациентов с ХОБЛ — ликвида­торов аварии на Чернобыльской АЭС, а NAC спосо­бствует коррекции нарушений метаболизма NO. Дальнейшее изучение метаболизма оксида азота в КВВ у пациентов ХОБЛ является перспективным

и,    несомненно, значимым для оценки активности хронического воспаления, а также мониторирова- ния эффективности проводимой терапии [44].

 

Неинвазивные методы исследования оксидатив- ного и нитрозивного стресса позволяют оптимизи­ровать диагностику и лечение, а также способствуют выяснению молекулярных механизмов патогенеза заболеваний легких, в т. ч. ХОБЛ. На рис. 5 представ­лены эффекты оксидативного и нитрозивного стрес­са в респираторном тракте при ХОБЛ [45].

Учитывая рассмотренные выше механизмы ини­циации и особенностей развития СРП при различных болезнях легких, а также способы их коррекции, в це­лях эффективной патогенетической терапии необхо­димо определять оксидативный и нитрозивный ста­тус пациента при каждом конкретном заболевании и назначать антиоксидантные  средства, влияющие на конкретные звенья процессов свободнорадикального окисления, а также иммунокорректоры.

Литература

  1. Скулачев В.П. Кислород и явления запрограмированной смер­ти. М.: ИМБХ РАМН; 2000.
  2. Владимиров Ю.А. Физико-химические основы патологии клетки. М.: Б.и.; 2001.
  3. Babior B.M. Phagocytes and oxidative stress. Am. J. Med. 2000; 109: 33-44.
  4. Соодаева С.К. Оксидантные и антиоксидантные системы лег­ких при хронических обструктивных заболеваниях. В кн.: Хронические обструктивные болезни легких. М.: Бином; 1998. 92-110.
  5. Macnee W.Oxidative stress and lung inflammation in airways dis­ease. Eur. J. Pharmacol. 2001; 429: 195-207.
  6. Kelly F.J. Oxidative lung injury. In: Free radicals, nitric oxide, and inflammation: molecular, biochemical, and clinical aspects. NATO Science Series.: IOS Press; 2003. 237-251.
  7. Климанов И.А., Соодаева С.К., Чучалин А.Г. Изменения мета­болизма оксида азота при поллинозе и бронхиальной астме. Пульмонология 2006: 4: 17-22.
  8. Dinakar C, Malur A., Raychaudhuri B. et al. Differential regulation of human blood monocyte and alveolar macrophage inflammatory cytokine production by nitric oxide. Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999; 82 (2): 217-222.
  9. Kharitonov S.A., Barnes P.J. Biomarkers of some pulmonary dis­eases in exhaled breath. Biomarkers 2002; 7 (1): 1-32.
  10. Nabeyrat E, Jones G.E., Fenwick P.S. et al. Mitogen-activated pro­tein kinases mediate peroxynitrite-induced cell death in human bronchial epithelial cells. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2003; 284: L1112-L1120.
  11. Gustafsson L.E., Leone A.M., Persson M. et al. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, quinea pigs and humans. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991; 181 (12): 852-857.
  12. Bowler R.P., Crapo J.D. Oxidative stress in allergic respiratory dis­eases. J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 110: 349-356.
  13. Folkerts G, Kloek J., Muijsers R.B.R., Nijkamp F.P. Reactive nitro­gen and oxygen species in airway inflammation. Eur. J. Pharmacol. 2001; 429: 251-262.
  14. Repine J.E., Bast A., Lankhorst I., Group TOSS. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 156: 341-357.
  15. Agusti A.G.N., Noguera A., Sauleda J. Systemic inflammation in chronic respiratory disease. Eur. Respir. Mon. 2003; 24: 46-55.
  16. Ashutosh K Nitric oxide and asthma: a review. Curr. Opin. Pulm. Med. 2000; 6 (1): 21-25.
  17. Barnes P.J., Shapiro S.D., Pauwels R.A. Chronic obstructive pul­monary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur. Respir. J. 2003; 22: 672-688.
  18. Siafakas N.M., Barnes P.J. Future research in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2006; 28: 470-474.
  19. Corradi M, Pesci A., Casana R. Nitrate in exhaled breath conden­sate of patients with different airway diseases. Nitric Oxide 2003; 8 (1): 26-30.
  20. Carratu P., Scoditti C., Maniscalco M. Exhaled and arterial levels of endothelin-1 are increased and correlate with pulmonary systolic pressure in COPD with pulmonary hypertension. BMC Pulm. Med. 2008; 8 (5): 154-158.
  21. Kanazawa H., Shiraishi S., Hirata K., Yoshikawa J. Imbalance between levels of nitrogen oxides and peroxynitrite inhibitory activity in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003; 58: 106-109.
  22. Kharitonov S.A., Barnes P.J. Exhaled biomarkers. Chest 2006; 130: 1541-1546.
  23. Степанищева Л.А. Хроническая обструктивная болезнь лег­ких. Программа реабилитации для рабочих машинострои­тельного предприятия. Челябинск: Изд-во ЧелГМА; 2005.
  24. McCafferty J.B., Bradshaw T.A., Tate S. et al. Effects of breathing pattern and inspired air conditions on breath condensate volume, pH, nitrite, and protein concentration. Thorax 2004; 59: 694-698.
  25. Kelm M. NO metabolism and breakdown. Biochim. Biophys. Acta 1999; 1411: 273-289.
  26. Климанов И.А., Соодаева С.К. Механизмы формирования кон­денсата выдыхаемого воздуха и маркеры оксидативного стресса при патологиях респираторного тракта. Пульмоноло­гия 2009; 2: 113-119.
  27. Климанов И.А. Изучение метаболизма оксида азота при брон­хиальной астме: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М; 2006.
  28. Запруднова Е.А., Климанов И.А., Соодаева С.К. Новые подходы к раннему выявлению атопических состояний у детей. Пуль­монология 2010; 5: 70-73.
  29. Celli B.R., Barnes P.J. Exacerbations of chronic obstructive pul­monary disease. Eur. Respir. J. 2007; 29: 1224-1238.
  30. MarteusH., TornbergD.C., WeitzbergE. Origin of nitrite and nitrate in nasal and exhaled breath condensate and relation to nitric oxide formation. Thorax 2005; 60: 219-225.
  31. Постникова Л.Б., Кубышева Н.И., Миндубаев Р.З. и др. Особен­ности содержания эндотелина-1 и эндобронхиальной конце­нтрации метаболитов оксида азота при хронической обструк­тивной болезни легких. Пульмонология 2010; 3: 108-112.
  32. Cazzola M., MacNee W. Martinez. F.J. Outcomes for COPD phar­macological trials: from lung function to biomarkers. Eur. Respir. J. 2008; 31 (2): 416-468.
  33. Liu R.-M., Pravia K.A.G. Oxidative stress and glutathione in TGF- beta-mediated fibrogenesis. J. Free Radic. Biol. Med. 2010; 48 (1): 1-15.


Перепечатка, а равно использование материалов с данного сайта, разрешена только по согласию с владельцем. 

ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ТОЛЬКО ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ!

Наш адрес:
Узбекистан г.Ташкент, Алмазарский район, ул. Нодира, д. 64 B
График работы:
с 9:00 до 20:00 без выходных