ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ТОЛЬКО ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ!

Телефон:
Адрес:
Узбекистан г.Ташкент, Алмазарский район, ул. Нодира, д. 64 B
Главная \ Статьи \ Клиническое резюмирование

Клиническое резюмирование

« Назад

Клиническое резюмирование  25.10.2019 10:24

PSUR (Periodic Safety Update Report ) CENTRUM ( Kentron ) Отчет периодического обновления безопасности  ЦЕНТРУМ(Кентрон )

Лекарственный препарат ЦЕНТРУМ (КЕНТРОН)  относится к терапевтическому классу N06BX: психостимуляторы и ноотропы.  ЦЕНТРУМ (КЕНТРОН) назначается при органических осложнениях во время заболеваний мозга сосудистого происхождения: нейропсихологическая недостаточность , сопровождающаяся  нарушением памяти, внимания  и чувствительности и периферических нейропатиях. В течение отчетного периода ( с 2000 по 2015 год ) в маркетинговых исследованиях учавствовало около 817,464 пациентов

Лекарственный препарат Центрум  запатентован и продается в Италии и др странах с 1993 года, а так же под названием Кентрон продается в республике в Азербайджан с октября 2011года, и с июля 2014 года в Демократической Республике Конго.

Принимая во внимание всю имеющуюся информацию относительно безопасности и эффективности цитидина и уридина в течение отчетного периода, спонтанные сообщения по поводу побочных реакций, данные из литературы и все другие имеющиеся данные, был сделан следующий вывод, что   препарат , имеющий в своем составе «цитидин + уридин» и относящийся к классу  "психостимуляторы и ноотропы" в основном имеет положительный профиль безопасности и эффективности для рекомендуемых показаний.  Никакие действия по соображениям безопасности не были приняты или предложены, в том числе по минимизации рисков деятельности, в течение   охваченного периода. Следовательно, можно сделать вывод о том, что текущий профиль безапасности лекарственного препарата CENTRUM не изменяется, и поэтому надежно сохраняется в течение периода до следующего ОПОБ (  PSUR ).

CENTRUM (Kentron) состоит из комплекса нуклеозидов -цитидин и уридин ,образованных из пиримидиновых азотистых оснований цитозина и урацила соответственно, которые прикреплены к рибозному кольцу при помощи  бета-N1-гликозидной связи.

Фармакокинетика: С фармакокинетической точки зрения, цитидин и уридин всасываются в желудочно-кишечном   тракте, как путем пассивной диффузии , так и  путем  активного транспорта  ( судя по всему ,  уридин всасывается быстрее ). Эти два вещества, вводимые внутрибрюшинно крысам, показали  плазматический период полураспада 25 часов для цитидина и 1.1ч. для уридина (34, 35, 36, 37).  Оба цитидин и уридин составляют  внутриклеточный  пул  пиримидиновых нуклеозидов  и входят в состав  нуклеиновых кислот. Кроме того, взаимное превращение этих двух веществ с помощью цитидиндезаминазы было доказано . В печени, уридин метаболизируется в основном в урацил и бета-аланин. В мозговых нейронах, цитидин преобразуется в основном в CTP и CDP-холина. Исследование, проведенное Cansev (2006) показали  различную скорость поглощения уридина и цитидина в головном мозге. Поглощение двух нуклеозидов мозгом опосредовано специфическими транспортерами , расположенными  в гематоэнцефалическом   барьере. Пока идентифицированы  транспортеры с высоким сродством только  для аденозина и уридина-(cnt2 белок )на уровне гематоэнцефалического барьера мозга крыс, но для цитидина  аналогичный транспортер не найден. Эти данные позволяют предположить , что уридин  быстрее усваивается и более значим для головного мозга  , чем цитидин, следовательно  становится основным предшественником для  синтез фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина  в цикле  Кеннеди.

Фармакодинамика:   Нервная клетка использует глюкозу преимущественно для его основного обмена , и  функционального метаболизма и синтеза фосфолипидов ибелков . Цитидин и уридин являются окисляемыми субстратами (в  цикле Кребса и пентозо- монофосфатный шунт ); они способствуют утилизации глюкозы даже в случае серьезного повреждения печени и позволяют поддержать церебральный метаболизм на нормальном уровне . Эти два вещества активизируют сукцинатный цикл на церебральном уровне,  который формируется в условиях  гипоксиии предотвращает накопление молочной кислоты и  продуктов распада глюкозы.. Цитидин является промотором  активности биосинтеза фосфолипидов мембран нейронов и сфинголипидов миелиновой оболочки. Цитидин и уридин также являются предшественниками пиримидиновых нуклеотидов, участвующих в синтезе белка.      Уридин обладает значительными противосудорожными свойствами, продемонстрированными в большом количестве  экспериментов

ИЗМЕНЕНИЯ В СПРАВОЧНИКЕ  ПОБЕЗОПАСНОСТИ:  В течение отчетного периода, никакие изменения не были внесены к информацию, относительно: • противопоказаний• предупреждения• меры предосторожности• серьезные побочные реакции• взаимодействие• важные выводы из текущих или завершенных клинических испытаний• существенные неклинические выводы (например, исследования канцерогенности) . В дополнение к этому, никаких других существенных изменений не было внесено в информацию по безопасности в отчётный период .

Характеристика и данные клинических испытаний. :В общей сложности 225 пациентов были включены в клинические испытания проведённые в 2001/2002 «Оценка эффективности и безопасности Centrum (цитидин и уридин) в лечении сосудистой деменции. Рандомизированное, Двойное-слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровоеисследование ".

В таблице 1 показано количество пациентов, участвовавших в вышеупомянутом клиническом испытании.

 

Treatment

NumberofSubject

MedicinalProduct

109

Placebo

116

 

Таблица 2 показывает различия исследуемых по возрасту иполуучавствовавших в исследованиях по Центруму.

 

Agerange

Male

Female

Total

56 – 85 years

68

41

109

 

В таблице 1 показано количество упаковок CENTRUM , проданных в Италии за отчётный период период .

 

С 2000г по 2015г  2 452 393.

 

Таблица 2 показывает количество упаковок. CENTRUM проданных в Италии в течение периода, охватываемого настоящим докладом.

 

Period

Packages

CENTRUM

“100 mg + 100 mgcompresse”

CENTRUM

“150 mg + 150 mg soluzioneorale”

CENTRUM

"150 mg + 150 mg polvere e solvente per soluzioneiniettabile”

31/08-31/12/2011

6642

20492

4190

2012

19864

65812

16631

2013

21056

91275

18491

2014

16817

45030

10707

2015

16469

40279

8170

TOTAL

80.848

262.888

58.189

           

 

Резюме по безопасности:  В этом подразделе рассматриваются известные риски лекарственного средства. Цитидин и уридин, как правило, достаточно хорошо переносится среди активных веществ класса "Другие психостимуляторы и ноотропы - различные ассоциации": возможные неблагоприятные реакции для класса относятся к широкому спектру категорий, но очень низким и низким уровнем воздействия в случае анализируемых веществ для этого отчета. Никаких особых побочных эффектов, связаных с цитидин и уридин не возникало, и никакие побочные реакции не  упоминаются в SmPC.

Характерика рисков: Цитидин и уридин являются нуклеозидами , физиологические соединения, которые естественным образом присутствуют во всех клетках человеческого организма. Никаких особых побочных реакций с их использованием не  возникало, и они хорошо переносятся. Следовательно можно сделать вывод, что цитидин и уридин имеют положительный профиль безопасности, при использовании в соответствии с предписаниями, и в силу своей природы они, как правило, хорошо переносятся организмом человека.

Важная базовая информация по эффективности: В этом подразделе рассматриваются известные преимущества лекарственного средства в соответствующем составе. Цитидин и уридин являются нуклеозидами, которые применяются при сосудистых осложнениях заболеваний головного мозга с органическими изменениями: нейропсихологическая недостаточность, сопровождающаясяснижением  памяти, внимания и чувствительности. Их эффективность доказана и хорошо известна из-за широкого использования в течении длительного времени (Cansev, 2006).

6 ЭФФЕКТИВНОСТЬ:

Цитидин и уридин являются пиримидиновыми  нуклеозидами  имеющие   важные  биохимические,фармакодинамикие  и клинические  свойства.

В  1956 г. Гейгер и Ямасаки (1)  опубликовали  в журнале                      « Нейрохимии, 1:93/1956 г»  результаты   исследования:  "invivo" экспериментального изучения   действия нуклеозидов на  перфузию мозга ,показывая, что цитидин и уридин:

- Увеличивает  выживаемость мозга  от 1 до 4-х часов;

- Восстанавливает  нормальную концентрацию в  головном мозге галактозидов и фосфолипидов;

-  Восстанавливает  нормальную  электрическую активность  мозга;

- Предотвращает  накопление молочной кислоты и продуктов распада  глюкозы.

Но есть и другие важные экспериментальные данные о фармакодинамической активности этих пиримидиновых нуклеозидов, такие как:

- Пиримидиновые нуклеозиды играют важную роль в синтезе нуклеиновых кислот, (Mandel,1967, биохимический журнал 49, 1491-1501), (2);

-  Было установлено , что  цитидин и уридин усваивается  различными областями  мозга(3,4,5) , а так же  печенью

- Цитидин и уридин активизируют сукцинатный  цикл, даже в условиях  гипоксии , что уменьшает ущерб от аммиака, молочной кислоты в условиях ишемии (7,8);

- Цитидин и уридин предотвращает активизацию некоторых   энзимов  в головном мозге, тем самым препятствует апаптозу и это может объяснить некоторые фармакодинамические свойства этих нуклеозидов (9);

- Введение цитидина  способствует синтезу CDP-холин и CDP-еthanolamine(10, 11, 12, 13, 14) в головном мозге;

- способствует  ресинтезу  мембранных  полифосфолипидов  через CTP, а так же сфингомиелина периферических нервов (15);

- Цитидин и уридин являются пиримидиновыми нуклеозидами, которые способны находится  , как в нервной ткани так и в периферических тканях (16, 17);

- Уридин оказывает  защитное действие против повреждения нейронов , содержащих соматостатин , вызванного гипогликемией(18);

- Уридин  оказывает влияние на ГАМК- эргические рецепторы, объясняя тем самым их противосудорожное   свойства (19, 20);

- Уридин регулирует  функцию "steady-state" и " turnover" стрианых допаминовыхD2-  рецепторов (21);

- В скелетных мышцах, уридин способствует улучшению усвоения глюкозы и увеличивает   запасы  гликогена, а в жировой ткани он нормализует  липолиз (24);

Также  клинически, пиримидиновые нуклеозиды показали значительные терапевтические эффекты:

- У пациентов с нарушением  функции печени, при пероральном или внутривенном введении цитидин и уридин восстанавливают нормальную реакцию  на   инсулин  ( тем самым доказывая улучшение утилизации глюкозы ) (25);

- Цитидина и даже в большей степени, уридин, показали  свое противосудорожное действие на ЭЭГ ( при активации Megimide );

-  была доказана  эффективность применения нуклеозидов  при цереброваскулярных заболеваний по сравнению с  традиционными  сосудорасширяющими  препаратами (которые  приводили  к "синдрому обкрадывания " (27, 28, 29, 30, 31). POLIFARMA С.п.А. Следует также отметить, что уменьшение  содержание уридина наблюдается в  цереброспинальной  жидкости пациентов с черепно-мозговыми травмами (32, 33).

Первые исследования с использованием цитидин и уридин при лечении цереброваскулярных заболеваний и их последствий были проведены в 1970 - х годах (Сервантес LEON и др., 1970), и были продолжены в последующие десятятилетия  (Манна и Martucci, 1988).Определенное количество исследований по этой теме были опубликованы в течение периода , охваченного  настоящим  документом , уделяя основное внимание действию  уридина. Это  связано  с недавно сформулированной  гипотезой , согласно которой уридин  более оперативно поступает в мозг из кровотока , чем цитидина из - за наличия в гематоэнцефалическом барьере  специфическиго переносчика  (Cansev, 2006).

Чои и др. (2006) исследовали способность  уридина противостоять  цитотоксическому  разрушению нейронов   в результате недостатка глюкозы. Эта способность была изучена особенно в иммуностимулированных  астроцитах. Клетки , лишенные глюкозы претерпевали быстрое снижение пула АТФ, с последующим  увеличением количества свободных радикалов                  (активированного азота и кислорода )  с последующей гибелью клетки ; эти  изменения можно было предотвратить введением уридина. Кроме того, введение уридина способствовало нормализации мембранного потенциала и препятствовало снижению  уровня глутатиона.

В последующих исследованиях  (Choi и соавт., 2008) вышепроведенные исследования были  уточнены  и расширены на опытах invitro  и invivo на ишемических моделях.  У мышей, введение уридина пероральным путем (50-200 мг кг )- снижало  частоту окклюзии мозговых артерий. Эксперимент invitro проводили в смешанной культуре нейронов и астроцитов , в которых  искусственно была вызвана гипогликемия .В результате было отмечено значительное снижение АТФ, с последующей смертью клетки, в отличие от культуры , в которую был введен уридин ( пропорционально степени концентрации уридина, но  только в астроцитах  были отмечены эти изменения).

Цереброваскулярные заболевания, будь то хроническая ишемия мозга  или  травматические энцефалопатии, как правило , приводят к  нейродегенеративным   симптомам , которые могут привести  к нейропсихической недостаточности. Исследования   упоминавшиеся выше продемонстрировали способность цитидина и особенно уридина  предотвращать эти нарушения , особенно когда эти изменения были вызваны гипогликемией или из-за нарушения метаболизма (Choi и др., 2004).

Cansev и др. (2008) продемонстрировали , что введение уридина может также способствовать синаптогенезу. Этот эффект связывали  с ролью уридина в качестве предшественника мембранных фосфатидов, и результат был более очевиден , когда соединение вводили в комбинации с другими предшественниками (докозагексаеновой кислотой  и холином ).  Действие этих предшественников  у млекопитающих идет  в двух направлениях: с одной стороны, они вызывают увеличение высвобождения нейромедиаторов , таких как   ацетилхолина и дофамина, а с другой стороны, они способствуют  синтезу  большего числа пред-и пост-синаптических белков .       Следовательно, уридин ( сам или в комбинации с другими  предшественниками фосфатидов) принимает вид потенциального инструмента для лечения больных  страдающих  от недостаточности  мозговых функций  , таких как , цереброваскулярные заболевания.

В исследованиях Gallai V, Mazzoti G в 1999 г была показана эффективность применения уридина у больных с диабетической нейропатией, а так же применение нуклеозидов при нейромышечных болях.

ВЫВОДЫ: На основании сводного варианта данных о безопасности и эффективности, накопленных в течение отчетного периода, результатов библиографических исследований этого периода, а также всех других информаций  побезопасности, доступных в рассматриваемый период, можно сделать вывод о том, что текущая польза / риск лекарственного препарата CENTRUM не меняется и данный препарат является эффективным и безопасным в течении всего времени использования

Наиболее важные международные базы данных, содержащие  информацию о безопасности, среди которых следующие веб-сайты: • PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed);• Toxnet (http://toxnet.nlm.nih.gov/)

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1Kondo DG, исполняемое YH, Hellem TL, Delmastro KK, JeongЕ.К., Ким N, Ши X, RenshawPF.«Уридин для лечения депрессивных подростков с биполярным расстройством.»J Child AdolescPsychopharmacol. 2011 апрель; 21 (2): 171-5.

2 Агарвал N, исполняемое YH, Йенсен JE, daCunha G, Harper D, D Olson, Реншоу PF.«Кратковременное введение уридинаувеличивает предшественников фосфолипиды в мембранах нейронов  у здоровых взрослых: исследование магнитно-резонансной спектроскопии 31-фосфорный на 4Т.»Биполярное Disord. 2010 Декабрь; 12 (8): 825-33.

3 О JY, В Ю.С., Ким М. К., Ко JH, Ли HJ, Шин KC, Ли SM, Ви WR, Ли Д.Х., Парк М.«Защитный эффект уридина на роговице в сухой модели глаза кролика.»Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007 Mar; 48 (3): 1102-9.

4Чжао Q, Marolewski A, Rusche JR, Холмс GL.Антиконвульсивный эффекты уридина в моделях эпилептогенеза и эпилептические припадки.Эпилепсия Res. 2006 июль; 70 (1): 73-82. Epub 2006 18 апреля.

5 Cansev М.Уридин и цитидин в головном мозге: их транспортировка и утилизация.BrainResRev 52: 389-97, 2006.

6 МаннаV, MartucciН.Эффекты кратковременного введения цитидина, уридина и levoglutamine, отдельно или в комбинации, на мозговой электрической активности больных с хронической цереброваскулярной болезнью.Int J ClinPharmacol Res, 8:.199-210, 1988

7 Сервантес Леон G, Гонсалеса-Гонсалеса J, ПадильяNibra J.Цитидин и уридин- нуклеозиды в сосудистых энцефалопатий.NeurolNeurocirPsiquiatr, 11: 11-8, 1970

8 Choi JW, Шин CY, Choi MS, Yoon SY, Ryu JH, Ли Джей Си, Ким WK, Эль-Kouni MH, KH Ko.Уридин защищает корковые нейроны при недостаточности глюкозы: возможная роль уридинфосфорилазы.J Neurotrauma, 25: 695-707, 2008

9 CansevM, WurtmanRJ, Сакамото T, Улус IH. Пероральное введение циркулирующих предшественников для  мембранных фосфолипидов  могут способствовать синтезу новых синапсов мозга ( синаптогенез) .  АльцхаймерсДемент. 4:S153-68, 2008

10. Gallai V., Mazzotta G., Montesi S., Sarchielli P., Del Gatto F. Effects of uridine in the treatment of diabetic neuropathy: an electrophysiological study // Acta Neurol Scand. Italy. 1999; 86: 3–7.

11. De Mora E., Monfort R. Estudio multicentrico de una asociacion de nucleotidos en el tratamiento del dolor neuromuscular //Phronesis 1991; 12(1): 46–50.

12 Сервантес Леон G, Гонсалеса-Гонсалеса J, ПадильяNibra J. цитидин и уридин нуклеозиды в сосудистой энцефалопатии (предварительный отчет)]. NeurolNeurocirPsiquiatr, 11: 11-8, 1970

13 Choi JW, Шин CY, Choi MS, Yoon SY, Ryu JH, Ли Джей Си, Ким WK, Эль - Kouni MH, KH Ko.Уридин защищает корковые нейроны от смерти индуцированной недостатком глюкозы  : возможная роль уридинафосфорилазы. J Neurotrauma, 25: 695-707, 2008

14 Choi JW, Шин CY, Yoo BK, Choi MS, Ли WJ, Хан BH, Ким WK, Ким HC, Ко KH.Недостаточность глюкозы повышает уровень пероксида водорода в иммуностимулированных крысиных первичных астроцитах. JNeurosciRes. 75: 722-31, 2004

15 Choi JW, Yoo BK, Шин CY, Рю MK, Ryu JH, эль Kouni MH, Ли JC, Ким WK, Ко KH.Уридин предотвращает гибель нейронов индуцированных  недостаточностью глюкозы в  иммуности  астроцитах через  действие уридинфосфорилазы NeurosciRes, 56:. 111-8, 2006

16  Манна V, Martucci Н. Влияние кратковременного введения цитидина, уридина иlevoglutamine, отдельно или в комбинации, на церебральную электрическую активность больных с хроническими. цереброваскулярными заболеваниями. Int J ClinPharmacolRes, 8:. 199-210, 1988



Перепечатка, а равно использование материалов с данного сайта, разрешена только по согласию с владельцем. 

ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ТОЛЬКО ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ!

Наш адрес:
Узбекистан г.Ташкент, Алмазарский район, ул. Нодира, д. 64 B
График работы:
с 9:00 до 20:00 без выходных