ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ТОЛЬКО ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ!

Телефон:
Адрес:
Узбекистан г.Ташкент, Алмазарский район, ул. Нодира, д. 64 B
Главная \ Статьи \ Глутатион в норме и при патологии: биологическая роль и возможности клинического применения.

Глутатион в норме и при патологии: биологическая роль и возможности клинического применения.

« Назад

Глутатион в норме и при патологии: биологическая роль и возможности клинического применения.  25.10.2019 12:35

Оксидативный стресс и его значение при заболеваниях печени

В последние годы в научных медицинских публикациях все ча­ще встречается термин «оксидативный стресс», который широко применяется при описании патогенеза многих заболеваний и ми­шеней действия лекарственных средств. Под оксидативным стрессом подразумевается нарушение баланса окислительных и восстановительных реакций в организме (ткани, клетке, ее от­дельных органеллах) в сторону избыточного образования свобод­ных радикалов, которые являются сильными окислителями и спо­собны повреждать жизненно важные молекулы — ферменты, бел­ки, фосфолипиды мембран, нуклеиновых кислот. В настоящее время в отношении более чем 60 заболеваний выявлена патогене­тическая связь с оксидативным стрессом. Любые болезни, связан­ные с инфекцией, воспалением, синдромом ишемии-реперфузии, эндотелиальной дисфункцией, а также онкологическая патология и сахарный диабет сопровождаются массивным образованием свободных радикалов. Прооксидантными факторами являются алкоголь, курение, ионизирующее излучение, токсины, некото­рые лекарства, а также факторы организма и образа жизни: воз­раст, избыточный вес, нерациональное питание, стрессы, гипо­кинезия (J. Cai et al., 2007).

Поскольку печень является метаболически активным орга­ном, детоксикационной «лабораторией» организма и основным местом синтеза белков, липопротеинов и других важных моле­кул, где протекает множество окислительно-восстановительных реакций, оксидативный стресс сопровождает практически лю­бую патологию печени, становясь одним из основных факторов нарушения ее функций и структуры (Hye-Lin Ha et al., 2010). При усилении перекисного окисления липидов повреждаются мембраны гепатоцитов, их прогрессирующая гибель запускает воспалительную реакцию, создает предпосылки для активации фиброгенеза. Повреждения ДНК свободными радикалами мо­гут вызывать мутации, запускающие процессы канцерогенеза.

Глутатион как важнейший компонент антиоксидантной защиты организма

В норме образование свободных радикалов и недоокисленных продуктов метаболизма происходит во время биохимических ре­акций организма непрерывно. Баланс поддерживается антиок­сидантными ферментами, способными нейтрализовать молеку­лы с высоким окислительным потенциалом. В организме суще­ствует четыре линии антиоксидантной защиты, которые после­довательно восстанавливают активные формы кислорода (сво­бодные радикалы), продукты перекисного окисления жиров и белков. Основным внутриклеточным антиоксидантом с мощным детоксикационным действием является глутатион.

Система глутатиона, включающая собственно глутатион и еще три фермента (глутатионпероксидазу, глутатионтрансферазу и глутатионредуктазу), — единственная в организме, которая участвует в трех линиях защиты из четырех. По структуре глута­тион — это трипептид, состоящий из аминокислот глутамина, цистеина и глицина (рис. 1). Биологически активным является L-изомер.

Сульфгидридная группа (SH) является основным инструмен­том глутатиона в реализации антиоксидантного и детоксикаци- онного действия — используется как донор электрона в антиок­сидантных реакциях нейтрализации более 3 тыс. токсичных окисленных субстратов в организме. у-Глутамилпептидная связь обеспечивает устойчивость глутатиона к пептидазам при его пероральном применении.

Важнейшая роль глутатиона как антиоксиданта объясняется высоким восстановительным потенциалом молекулы и высокой внутриклеточной концентрацией (миллимолярный уровень). Система глутатиона связывает свободные радикалы, восстанавли­вает перекиси, а также продукты перекисного окисления липи­дов, фосфолипидов мембран, белков, нуклеиновых кислот и вы­водит их из организма в виде нетоксичных конъюгатов. Глутатион-S-трансфераза связывает любые токсические вещества, канцерогены, цитостатики, пестициды, токсические метаболиты лекарств, антибиотиков, в том числе соли тяжелых металовю. Глутион присоединяется ферментами печени к гидрофобным токсическим веществам , переводит их в гидрофильную форму и выводит из организма. Кроме то­го, глутатион восстанавливает другие антиоксиданты (витамины С и Е), а также действует как иммуномодулятор, принимая учас­тие в активации естественных киллеров (NK-клеток) и Т-лимфо- цитов (B.M. Lomaestro, M. Malone, 1995; В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко, 2009).

Глутатион — один из наиболее изученных антиоксидантов. База данных PubMed Национальной медицинской библиотеки США выдает более 116 тыс. ссылок по запросу «glutathione». Для сравнения, по витамину Е — 37 тыс. научных статей, по ко- энзиму Q — 3 тыс. публикаций. Изучается роль глутатиона при патологии печени, респираторных заболеваниях, в токсиколо­гии, при лечении СПИДа, онкологической патологии, в про­цессах нормального старения.

Глутатион существует в организме в двух формах: окисленной (GSSG, неактивной) и восстановленной (GSH, активной). Соот­ношение концентраций восстановленного и окисленного глута­тиона в норме составляет 10/1, а уменьшение соотношения явля­ется маркером оксидативного стресса. При избыточной продук­ции свободных радикалов наблюдается резкое истощение запа­сов восстановленного глутатиона. Наличие достаточной конце­нтрации восстановленного глутатиона является критическим фактором выживания клеток в условиях оксидативного стресса. Научно обосновано применение восстановленного глутатиона в качестве заместительной терапии (B.M. Lomaestro, M. Malone, 1995).

Глутатион как лекарство: биодоступность, распределение и эффекты при пероральном приеме

Химический синтез глутатиона осуществлен в Японии в на­чале 1970-х гг. Восстановленный глутатион (GSH) использует­ся в медицинской практике более 30 лет, включен в европейс­кую, японскую, американскую фармакопеи. Китай и Япония одними из первых начали внедрять глутатион в протоколы ле­чения заболеваний печени, а сегодня в Китае глутатион являет­ся самым назначаемым гепатопротектором. С 2009 года глута­тион вошел в список реимбурсации Национальной программы базового медицинского страхования в Китае как препарат адъ­ювантной терапии заболеваний печени, в том числе вирусных гепатитов (K. Hill, 2011).

 

Признанию терапевтического потенциала глутатиона пред­шествовал ряд экспериментальных исследований, в которых изучались фармакокинетические параметры синтетического GSH и его эффекты in vivo. Существовало мнение, основанное на результатах некоторых фармакологических экспериментов, свидетельствующих о том, что перорально введенный глутатион имеет низкую биодоступность и быстро элиминируется из крови (M.K. Hunjan, D.F. Evered, 1985; J. Amano, A. Suzuki, 1994). Кро­ме того, не было известно, могут ли клетки организма использо­вать поступающий к ним глутатион в готовом виде, ведь в норме этот фермент является продуктом внутриклеточного синтеза из циркулирующих прекурсоров — L-глутамата, L-цистеина и гли­цина. Однако были проведены новые исследования, которые подтвердили, что глутатион может в интактном виде всасывать­ся в желудочно-кишечном тракте млекопитающих, в том числе у человека, без расщепления в кишечнике через щеточную кай­му мембраны энтероцитов и бокаловидных клеток с помощью натрийзависимого механизма. Оставшаяся небольшая его часть подвергается расщеплению и ресинтезу в печени (T.M. Hagen, 1990; T.Y. Aw, 1991; Д.В. Висленецкая и соавт., 2013).

Глутатион — естественный компонент пищи, им богаты фрук­ты, овощи и мясо. Человек потребляет с пищей около 150 мг GSH в день (T.M. Hagen, 1990). В то же время эквивалентные дозы аминокис­лот — прекурсоров глутатиона — не повышали уровень этого ан­тиоксиданта в плазме. Таким образом, усвоение принятого глута­тиона является доказанным фактом, как и то, что экзогенный глутатион может возмещать дефицит внутреннего при интокси­кациях и других патологических состояниях, которые сопровож­даются оксидативным стрессом (T.Y. Aw, 1991).

Хотя эндогенный GSH синтезируется во всех клетках организ­ма, основным источником глутатиона, циркулирующего в плаз­ме, является печень (N. Kaplowitz, T.Y. Aw, 1985). В печеночной ткани наблюдается самая высокая концентрация этого антиок­сиданта. Содержание глутатиона в крови в определенный момент зависит от состояния синтетической функции печени, соотно­шения окислительно-восстановительных реакций, интенсивнос­ти захвата глутатиона другими клетками организма, а также его деградации. Глутатион выводится из плазмы крови и утилизиру­ется преимущественно почками и легкими (A. Meister, 1998; L.D. DeLeve, 1991). Наиболее интенсивно захватывают и ис­пользуют циркулирующий глутатион различные эпителиальные клетки — энтероциты, эндотелиоциты, альвеолярные клетки легких, эпителий прокси­мальных почечных канальцев (G. Bellomo, 1985; T.Y. Aw, 1991; M. Toborek, 1994).

Эти данные создают предпосылки для применения глутатиона при заболеваниях соответствующих органов, которые принима­ют активное участие в процессах детоксикации и выведения вредных веществ из организма: почек, печени, легких, а также при системных заболеваниях, сопровождающихся дисфункцией эндотелия и оксидативным стрессом, — сахарном диабете, атеро­склерозе и др.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании американские авторы (John P. Richie et al.) оценивали влияние перорального глутатиона на уровень собственного глутатиона организма и биомаркеры функциональной активности иммун­ной системы у здоровых добровольцев. Три группы участников в течение 6 мес получали глутатион (препарат Setria® производ­ства Kyowa Hakko) в дозах 250 мг, 1000 мг/сут или плацебо. На фоне приема обеих дозировок глутатиона наблюдалось досто­верное увеличение концентрации глутатиона как в плазме крови, так и в клеточных элементах и некоторых эпителиальных тканях уже через 1 мес от начала терапии. Максимальный прирост уров­ня глутатиона отмечался в плазме, лимфоцитах (30-35%), а также в буккальном эпителии (260%) при приеме 1000 мг/сут. Уровень глутатиона в эритроцитах повышался в наибольшей степени у тех участников исследования, у которых содержание этого антиок­сиданта было исходно низким (<0,89 ммоль/мл).

Исследователи пришли к заключению, что повышение конце­нтрации глутатиона имеет дозозависимый характер, а также за­висит от длительности применения. Через 1 мес после прекраще­ния приема препарата уровень глутатиона возвращался к исход­ному. Иммунологические тесты показали, что пероральный при­ем глутатиона в обеих дозировках достоверно повышал актив­ность клеток врожденного иммунитета (естественных киллеров — NK-клеток), а также стимулировал пролиферацию Т-лимфо- цитов. При применении глутатиона развитие побочных эффек­тов не наблюдалось.

Таким образом, длительный прием глутатиона способствует восполнению эндогенных запасов этого антиоксиданта в орга­низме человека, а также поддерживает естественные функции иммунной системы.

Глутатион при заболеваниях печени

Как уже отмечалось, печень является основным местом синтеза глутатиона, поэтому при нарушении функции печени всегда наб­людается его дефицит, что подтверждается рядом исследований.

Е. Altomareи соавт. (1988) определяли уровни восстановлен­ного и окисленного глутатиона в биоптатах печени пациентов с алкогольным (n=35) и неалкогольным (n=20) поражением. От­мечалось значительное снижение внутрипеченочной концентра­ции глутатиона в обеих группах: 2,55±0,1 моль в 1 г ткани печени у пациентов с алкогольным гепатитом и 2,77±0,1 моль у пациен­тов с другими причинами заболеваний печени по сравнению с 4,14±0,1 моль в контрольной группе (р<0,001 для обоих сравне­ний). На фоне снижения уровня восстановленного глутатиона повышалась концентрация окисленной формы, что, по мнению авторов, отражает дисбаланс окислительно-восстановительных реакций в печени и приводит к нарушению многочисленных функций гепатоцитов.

C. Loguercio и соавт. (1992) изучали концентрацию GSH и цис­теина в плазме крови и эритроцитах у 48 пациентов с циррозом печени алкогольной и неалкогольной этиологии. Результаты по­казали четырех-восьмикратное снижение уровня восстановлен­ного глутатиона по сравнению с контрольной группой. Дефицит глутатиона не зависел от этиологии цирроза и нутритивного ста­туса больных, а также от концентрации его предшественника — цистеина, что указывает на снижение синтеза глутатиона гепато- цитами как основную причину наблюдаемых нарушений.

 

Исследование уровня восстановленного глутатиона в биоптатах печени 52 пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) разных ге­нотипов продемонстрировало его снижение при всех генотипах вируса, но наибольший дефицит отмечался при генотипе 1b (рис. 2). Это может объяснять устойчивость вируса к терапии интерферонами.

 

В результате обследования 128 пациентов с ХГС в возрасте от 19 до 45 лет и 20 практически здоровых людей с отсутствием маркеров гепатитов было установлено, что по мере нарастания интоксикации наблюдается достоверное снижение уровней об­щего глутатиона и его восстановленной формы. Из глутатион- зависимых ферментов с интоксикационном синдромом наибо­лее связана глутатионпероксидаза: чем ниже уровень актив­ности фермента, тем более выражена интоксикация у больно­го. Полученные данные свидетельствуют о возможности пато­генетической коррекции прогрессирования ХГС путем восста­новления антиоксидантной защиты клеток, прежде всего сис­темы глутатиона (Г.З. Арипходжаева, 2014).

Итальянские исследователи установили, что у пациентов с не­алкогольной жировой болезнью печени или стеатозом печени, ас­социированным с воздействием алкоголя или вирусными гепати­тами, наблюдается снижение уровня глутатиона и связанной с ним детоксикационной функции печени. Доказано, что прием глута­тиона улучшает показатели печеночных тестов (в частности, АЛТ, АСТ, ЩФ) даже через несколько месяцев после окончания лече­ния. Эффективность лечения глутатионом подтверждается также уменьшением концентрации малонового диальдегида — маркера повреждения гепатоцитов (P. Denticoetal., 1995) .Активизации "цистеин-глутатионового" оборота и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) осуществляется   при алкоголизме. Глутатион – способен противостоять процессам накопления жировых соединений в печени и свободнорадикальному окислению липидов, то есть препятствует жировому перерождению печеночной ткани.

          В многоцентровом исследовании, проведенном в Китае (M. Yimin et al., 2000), изучали эффективность и безопасность восстановленного глутатиона у пациентов с хроническими за­болеваниями печени и повышением активности печеночных трансаминаз. Спектр патологии включал лекарственные гепа­титы (14 случаев), алкогольную болезнь печени (7), стеатоз (33), хронические вирусные гепатиты (156), цирроз (34) и патологию печени, обусловленную заболеванием щитовидной железы (1 случай). Всего в исследовании приняли участие 245 пациен­тов, которые в течение трех недель получали глутатион 1200 мг/сут. В процессе лечения исключались любые противо­вирусные, иммуномодулирующие препараты и другие лекар­ства, которые могли бы снижать уровень печеночных фермен­тов. Эффект от терапии расценивали как «отличный» (исчезно­вение субъективных симптомов, уменьшение гепатоспленоме- галии, нормализация печеночных ферментов), «хороший» (уменьшение субъективных симптомов, отсутствие прогресси­рования гепатоспленомегалии, уменьшение не менее чем на 50% показателей уровня печеночных ферментов) или без динамики.

 

В результате исследователи отметили высокую эффектив­ность глутатиона при хронических диффузных заболеваниях печени: в общей выборке у 38,4% пациентов наблюдался «от­личный» эффект, у 43,3% — «хороший». У 85% из 156 больных с хроническим вирусным гепатитом С определялся отличный или хороший терапевтический эффект. Такие же обнадежива­ющие результаты были получены у пациентов с токсическими (лекарственными) гепатитами (100%), жировой болезнью пече­ни (66,7%), циррозом печени (70,6%) (рис. 3).

При повторной оценке клинических проявлений, а также би­охимических анализов крови отмечена достоверная положи­тельная динамика по сравнению с исходными данными. Значи­тельно и достоверно (р=0,001) уменьшились маркеры цитолити­ческого синдрома — АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП  . С желчью экспортируется 50–60% от общего количества глутатиона печени.  Глутатион желчи — это мощный восстанавливающий фактор метаболических превращений переокисленных жиров в тонкой кишке.  Внутриклеточный транспорт желчных кислот от базолатеральной до каналикулярной мембраны гепатоцита осуществляется цитозольными протеинами глутатион-S-трансферазы .   В 2,45% случаев терапия глутатионом сопровождалась уме­ренно выраженными побочными явлениями со стороны желу­дочно-кишечного тракта, которые не потребовали отмены пре­парата. Авторы исследования заключили, что восстановлен­ный глутатион может быть безопасной и эффективной адъюва­нтной терапией при хронических заболеваниях печени.

Целью еще одного китайского исследования (J. Nuyun et al., 2005) было оценить эффективность 3-4 недельного курса терапии глута­тионом (1200 мг/сут) в сравнении с приемом витамина С (2 г/сут) у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. На фоне терапии глутатионом у пациентов через 4 недели наблюдения отме­чалось достоверное снижение уровня АЛТ, АСТ, ГГТП в сравнении с исходными значениями. В группе витамина С зарегистрировано некоторое снижение уровня АЛТ, однако остальные маркеры оста­вались без изменений. Общая эффективность лечения в группе глу­татиона и витамина С была оценена в 87,5 и 30,0% соответственно

(р=0,01).

Выводы и перспективы

Важность поддержки эндогенных антиоксидантных систем организма при различных заболеваниях сегодня уже не вызывает сомнения, так как оксидативный стресс является универсальным патофизиологическим фактором.

  Роль глутатиона в норме и при патологии остается предме­том активного изучения. Применение глутатиона является перспективным инструментом нормализации окислительно­восстановительного баланса при заболеваниях печени различной этиологии.

 

  По данным многочисленных исследований восполнение де­фицита эндогенного глутатиона при его введении извне сопро­вождается улучшением печеночных биомаркеров и положитель­ной клинической динамикой у пациентов с алкогольными, вирусными и другими поражениями печени.

Оксидативный стресс и его значение при заболеваниях печени

 

В последние годы в научных медицинских публикациях все ча­ще встречается термин «оксидативный стресс», который широко применяется при описании патогенеза многих заболеваний и ми­шеней действия лекарственных средств. Под оксидативным стрессом подразумевается нарушение баланса окислительных и восстановительных реакций в организме (ткани, клетке, ее от­дельных органеллах) в сторону избыточного образования свобод­ных радикалов, которые являются сильными окислителями и спо­собны повреждать жизненно важные молекулы — ферменты, бел­ки, фосфолипиды мембран, нуклеиновых кислот. В настоящее время в отношении более чем 60 заболеваний выявлена патогене­тическая связь с оксидативным стрессом. Любые болезни, связан­ные с инфекцией, воспалением, синдромом ишемии-реперфузии, эндотелиальной дисфункцией, а также онкологическая патология и сахарный диабет сопровождаются массивным образованием свободных радикалов. Прооксидантными факторами являются алкоголь, курение, ионизирующее излучение, токсины, некото­рые лекарства, а также факторы организма и образа жизни: воз­раст, избыточный вес, нерациональное питание, стрессы, гипо­кинезия (J. Cai et al., 2007).

Поскольку печень является метаболически активным орга­ном, детоксикационной «лабораторией» организма и основным местом синтеза белков, липопротеинов и других важных моле­кул, где протекает множество окислительно-восстановительных реакций, оксидативный стресс сопровождает практически лю­бую патологию печени, становясь одним из основных факторов нарушения ее функций и структуры (Hye-Lin Ha et al., 2010). При усилении перекисного окисления липидов повреждаются мембраны гепатоцитов, их прогрессирующая гибель запускает воспалительную реакцию, создает предпосылки для активации фиброгенеза. Повреждения ДНК свободными радикалами мо­гут вызывать мутации, запускающие процессы канцерогенеза.

Глутатион как важнейший компонент антиоксидантной защиты организма

 

В норме образование свободных радикалов и недоокисленных продуктов метаболизма происходит во время биохимических ре­акций организма непрерывно. Баланс поддерживается антиок­сидантными ферментами, способными нейтрализовать молеку­лы с высоким окислительным потенциалом. В организме суще­ствует четыре линии антиоксидантной защиты, которые после­довательно восстанавливают активные формы кислорода (сво­бодные радикалы), продукты перекисного окисления жиров и белков. Основным внутриклеточным антиоксидантом с мощным детоксикационным действием является глутатион.


 

 

 

 

Система глутатиона, включающая собственно глутатион и еще три фермента (глутатионпероксидазу, глутатионтрансферазу и глутатионредуктазу), — единственная в организме, которая участвует в трех линиях защиты из четырех. По структуре глута­тион — это трипептид, состоящий из аминокислот глутамина, цистеина и глицина (рис. 1). Биологически активным является L-изомер.

Сульфгидридная группа (SH) является основным инструмен­том глутатиона в реализации антиоксидантного и детоксикаци- онного действия — используется как донор электрона в антиок­сидантных реакциях нейтрализации более 3 тыс. токсичных окисленных субстратов в организме. у-Глутамилпептидная связь обеспечивает устойчивость глутатиона к пептидазам при его пероральном применении.

Важнейшая роль глутатиона как антиоксиданта объясняется высоким восстановительным потенциалом молекулы и высокой внутриклеточной концентрацией (миллимолярный уровень). Система глутатиона связывает свободные радикалы, восстанавли­вает перекиси, а также продукты перекисного окисления липи­дов, фосфолипидов мембран, белков, нуклеиновых кислот и вы­водит их из организма в виде нетоксичных конъюгатов. Глутатион-S-трансфераза связывает любые токсические вещества, канцерогены, цитостатики, пестициды, токсические метаболиты лекарств, антибиотиков, в том числе соли тяжелых металовю. Глутион присоединяется ферментами печени к гидрофобным токсическим веществам , переводит их в гидрофильную форму и выводит из организма. Кроме то­го, глутатион восстанавливает другие антиоксиданты (витамины С и Е), а также действует как иммуномодулятор, принимая учас­тие в активации естественных киллеров (NK-клеток) и Т-лимфо- цитов (B.M. Lomaestro, M. Malone, 1995; В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко, 2009).

Глутатион — один из наиболее изученных антиоксидантов. База данных PubMed Национальной медицинской библиотеки США выдает более 116 тыс. ссылок по запросу «glutathione». Для сравнения, по витамину Е — 37 тыс. научных статей, по ко- энзиму Q — 3 тыс. публикаций. Изучается роль глутатиона при патологии печени, респираторных заболеваниях, в токсиколо­гии, при лечении СПИДа, онкологической патологии, в про­цессах нормального старения.

Глутатион существует в организме в двух формах: окисленной (GSSG, неактивной) и восстановленной (GSH, активной). Соот­ношение концентраций восстановленного и окисленного глута­тиона в норме составляет 10/1, а уменьшение соотношения явля­ется маркером оксидативного стресса. При избыточной продук­ции свободных радикалов наблюдается резкое истощение запа­сов восстановленного глутатиона. Наличие достаточной конце­нтрации восстановленного глутатиона является критическим фактором выживания клеток в условиях оксидативного стресса. Научно обосновано применение восстановленного глутатиона в качестве заместительной терапии (B.M. Lomaestro, M. Malone, 1995).

 

 

 

Глутатион как лекарство: биодоступность, распределение и эффекты при пероральном приеме

 

Химический синтез глутатиона осуществлен в Японии в на­чале 1970-х гг. Восстановленный глутатион (GSH) использует­ся в медицинской практике более 30 лет, включен в европейс­кую, японскую, американскую фармакопеи. Китай и Япония одними из первых начали внедрять глутатион в протоколы ле­чения заболеваний печени, а сегодня в Китае глутатион являет­ся самым назначаемым гепатопротектором. С 2009 года глута­тион вошел в список реимбурсации Национальной программы базового медицинского страхования в Китае как препарат адъ­ювантной терапии заболеваний печени, в том числе вирусных гепатитов (K. Hill, 2011).

Признанию терапевтического потенциала глутатиона пред­шествовал ряд экспериментальных исследований, в которых изучались фармакокинетические параметры синтетического GSH и его эффекты in vivo. Существовало мнение, основанное на результатах некоторых фармакологических экспериментов, свидетельствующих о том, что перорально введенный глутатион имеет низкую биодоступность и быстро элиминируется из крови (M.K. Hunjan, D.F. Evered, 1985; J. Amano, A. Suzuki, 1994). Кро­ме того, не было известно, могут ли клетки организма использо­вать поступающий к ним глутатион в готовом виде, ведь в норме этот фермент является продуктом внутриклеточного синтеза из циркулирующих прекурсоров — L-глутамата, L-цистеина и гли­цина. Однако были проведены новые исследования, которые подтвердили, что глутатион может в интактном виде всасывать­ся в желудочно-кишечном тракте млекопитающих, в том числе у человека, без расщепления в кишечнике через щеточную кай­му мембраны энтероцитов и бокаловидных клеток с помощью натрийзависимого механизма. Оставшаяся небольшая его часть подвергается расщеплению и ресинтезу в печени (T.M. Hagen, 1990; T.Y. Aw, 1991; Д.В. Висленецкая и соавт., 2013).

Глутатион — естественный компонент пищи, им богаты фрук­ты, овощи и мясо. Человек потребляет с пищей около 150 мг GSH в день (T.M. Hagen, 1990). В то же время эквивалентные дозы аминокис­лот — прекурсоров глутатиона — не повышали уровень этого ан­тиоксиданта в плазме. Таким образом, усвоение принятого глута­тиона является доказанным фактом, как и то, что экзогенный глутатион может возмещать дефицит внутреннего при интокси­кациях и других патологических состояниях, которые сопровож­даются оксидативным стрессом (T.Y. Aw, 1991).

Хотя эндогенный GSH синтезируется во всех клетках организ­ма, основным источником глутатиона, циркулирующего в плаз­ме, является печень (N. Kaplowitz, T.Y. Aw, 1985). В печеночной ткани наблюдается самая высокая концентрация этого антиок­сиданта. Содержание глутатиона в крови в определенный момент зависит от состояния синтетической функции печени, соотно­шения окислительно-восстановительных реакций, интенсивнос­ти захвата глутатиона другими клетками организма, а также его деградации. Глутатион выводится из плазмы крови и утилизиру­ется преимущественно почками и легкими (A. Meister, 1998; L.D. DeLeve, 1991). Наиболее интенсивно захватывают и ис­пользуют циркулирующий глутатион

 

 

Рис. 1. Химическая структура глутатиона

 

 

2

 

 

 

 

 различные эпителиальные клетки — энтероциты, эндотелиоциты, альвеолярные клетки легких, эпителий прокси­мальных почечных канальцев (G. Bellomo, 1985; T.Y. Aw, 1991; M. Toborek, 1994).

Эти данные создают предпосылки для применения глутатиона при заболеваниях соответствующих органов, которые принима­ют активное участие в процессах детоксикации и выведения вредных веществ из организма: почек, печени, легких, а также при системных заболеваниях, сопровождающихся дисфункцией эндотелия и оксидативным стрессом, — сахарном диабете, атеро­склерозе и др.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании американские авторы (John P. Richie et al.) оценивали влияние перорального глутатиона на уровень собственного глутатиона организма и биомаркеры функциональной активности иммун­ной системы у здоровых добровольцев. Три группы участников в течение 6 мес получали глутатион (препарат Setria® производ­ства Kyowa Hakko) в дозах 250 мг, 1000 мг/сут или плацебо. На фоне приема обеих дозировок глутатиона наблюдалось досто­верное увеличение концентрации глутатиона как в плазме крови, так и в клеточных элементах и некоторых эпителиальных тканях уже через 1 мес от начала терапии. Максимальный прирост уров­ня глутатиона отмечался в плазме, лимфоцитах (30-35%), а также в буккальном эпителии (260%) при приеме 1000 мг/сут. Уровень глутатиона в эритроцитах повышался в наибольшей степени у тех участников исследования, у которых содержание этого антиок­сиданта было исходно низким (<0,89 ммоль/мл).

Исследователи пришли к заключению, что повышение конце­нтрации глутатиона имеет дозозависимый характер, а также за­висит от длительности применения. Через 1 мес после прекраще­ния приема препарата уровень глутатиона возвращался к исход­ному. Иммунологические тесты показали, что пероральный при­ем глутатиона в обеих дозировках достоверно повышал актив­ность клеток врожденного иммунитета (естественных киллеров — NK-клеток), а также стимулировал пролиферацию Т-лимфо- цитов. При применении глутатиона развитие побочных эффек­тов не наблюдалось.

Таким образом, длительный прием глутатиона способствует восполнению эндогенных запасов этого антиоксиданта в орга­низме человека, а также поддерживает естественные функции иммунной системы.

Глутатион при заболеваниях печени

 

Как уже отмечалось, печень является основным местом синтеза глутатиона, поэтому при нарушении функции печени всегда наб­людается его дефицит, что подтверждается рядом исследований.

Е. Altomareи соавт. (1988) определяли уровни восстановлен­ного и окисленного глутатиона в биоптатах печени пациентов с алкогольным (n=35) и неалкогольным (n=20) поражением. От­мечалось значительное снижение внутрипеченочной концентра­ции глутатиона в обеих группах: 2,55±0,1 моль в 1 г ткани печени у пациентов с алкогольным гепатитом и 2,77±0,1 моль у пациен­тов с другими причинами заболеваний печени по сравнению с 4,14±0,1 моль в контрольной группе (р<0,001 для обоих сравне­ний). На фоне снижения уровня восстановленного глутатиона повышалась концентрация окисленной формы, что, по мнению авторов, отражает дисбаланс окислительно-восстановительных реакций в печени и приводит к нарушению многочисленных функций гепатоцитов.

C. Loguercio и соавт. (1992) изучали концентрацию GSH и цис­теина в плазме крови и эритроцитах у 48 пациентов с циррозом печени алкогольной и неалкогольной этиологии. Результаты по­казали четырех-восьмикратное снижение уровня восстановлен­ного глутатиона по сравнению с контрольной группой. Дефицит глутатиона не зависел от этиологии цирроза и нутритивного ста­туса больных, а также от концентрации его предшественника — цистеина, что указывает на снижение синтеза глутатиона гепато- цитами как основную причину наблюдаемых нарушений.

Исследование уровня восстановленного глутатиона в биоптатах печени 52 пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) разных ге­нотипов продемонстрировало его снижение при всех генотипах вируса, но наибольший дефицит отмечался при генотипе 1b (рис. 2). Это может объяснять устойчивость вируса к терапии интерферонами

 



Перепечатка, а равно использование материалов с данного сайта, разрешена только по согласию с владельцем. 

ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ТОЛЬКО ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ!

Наш адрес:
Узбекистан г.Ташкент, Алмазарский район, ул. Нодира, д. 64 B
График работы:
с 9:00 до 20:00 без выходных