ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ТОЛЬКО ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ!

Телефон:
Адрес:
Узбекистан г.Ташкент, Алмазарский район, ул. Нодира, д. 64 B
Главная \ Препараты \ Латригал

Латригал

photo_2020-06-25_11-48-37Краткая информация ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ

ЛАТРИГАЛ

Торговое название препарата: Латригал Действующее вещество (МНИ): ламотриджин Лекарственная форма: таблетки жевательные Состав:

Каждая жевательная таблетка содержит: активноевещество: ламотриджин 50 мг, 100 мг

Описание: многогранные таблетки, от белого до бледно -желтого цвета

 Фармакотерапевтичаская группа:  Средства, действующие на нервную систему.

Противоэпилептические средства.

Код ATX: N03AX0

Фармакологические свойства Фармакодинамика

Ламотриджин (6-(2, 3-дихлорфенил)-1,2, триазин-3, 5-диамин) — противоэпилептическое средство. Блокирует потенциалзависимые натриевые каналы пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации. Подавляет непрерывно повторяющуюся импульсацию нейронов. Ингибирует избыточное высвобождение нейромедиаторов, главным образом глутаминовой кислоты  - возбуждающей аминокислоты, которая играет ключевую роль в развитии эпилептических припадков, а так же ингибирует  деполяризацию , вызванную глутаматом. Блокирует избыточный выброс глутамата, не снижая его нормальное высвобождение .

Фармакокинетика

После перорального применения быстро и полностью всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 ч, время ее достижения может увеличиваться после приема пищи без изменения степени абсорбции. Препарат имеет линейный фармакокинетический профиль при применении в дозах до 450 мг. Связывание с белками плазмы крови - около 55%. Объем распределения - 0,92-1,22 л/кг массы тела. Метаболизируется в печени при участии фермента глюкуронилтрансферазы с образованием N-глюкуронида. Клиренс у взрослых составляет в среднем 39±14 мл/мин, период полувыведения - 29 ч независимо от дозы препарата. Проникает в грудное молоко в концентрации, обставляющей 40-60% от концентрации в плазме крови. Выводится главным образом в виде метаболитов (глюкуронидов) и частично (менее 10%) в неизмененном виде с мочой, около 2% - с калом.

При одновременном применении с препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени, период полувыведения сокращается приблизительно до 14 ч, при сочетании с препаратами вальпроевой кислоты (ингибируют микросомальные окислительные ферменты печени) - увеличивается до 70 ч. У молодых лиц и пациентов пожилого возраста значимых отличий клиренса ламотриджина не отмечается.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью средние значения клиренса составляют. 0,42 мл/мин/кг, у пациентов, находящихся на гемодиализе - 0,33 мл/мин/кг между сеансами гемодиализа и 1,57 мл/мин/кг во время гемодиализа; средние значения периода полувыведения - 42,9; 57,4 и 13 ч соответственно. На протяжении 4-часового сеанса гемодиализа выводится около 20% ламотриджина.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В и С по Чайлд-Пью) средние значения клиренса составляют 0,31; 0,24 и 0,1 мл/мин/кг соответственно.

Показания к применению:

1 Эпилепсия (парциальные или генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги);

2 Припадки при синдроме Леннокса-Гасто, резистентные к терапии другими противосудорожными препаратами; в составе комбинированной терапии ( после достижения контроля эпилепсии  на фоне комбинированной терапии , сопутствующие противоэпилептические препараты могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в монотерапии )

3 Монотерапия типичных абсансов

4 Биполярные расстройства с преимущественно депрессивными фазами у пациентов в возрасте старше 18 лет ( для предупреждения нарушения настроения , депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов )

5 Нейропатические боли ( невралгия тройничного нерва , диабетические невропатии, постгерпетическая невралгия)

Способ применения и дозы:

Назначают внутрь, независимо от приема пищи. Дозу, частоту и продолжительность применения подбирают индивидуально в зависимости от вида противоэпилептической терапии, возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний и клинического эффекта. При любом изменении терапии (отмена или присоединение других психотропных препаратов) нужно принимать во внимание возможность изменения фармакокинетики ламотриджина.

Припадки при эпилепсии и синдроме Леннокса-Гасто Взрослые и дети старше 12 лет

Монотерапия. На протяжении первых 2 нед. назначают в дозе 25 мг 1 раз в сутки, на протяжении следующих 2 нед. - 50 мг 1 раз в сутки. Затем суточную дозу повышают каждые 1-2 нед. на 50-100 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 500 мг. В связи с риском возникновения сыпи не следует превышать начальную дозу и темп повышения дозы.

Комбинированная терапия. При сочетанном применении с препаратами вальпроевой кислоты, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами (ингибирующими микросомальные окислительные ферменты печени или с противоэпилептическими препаратами с неизвестным характером влияния на фармакокинетику ламотриджина, например, литием, бупропионом) или без них, на протяжении первых 2 нед. назначают по 25 мг через день, на протяжении следующих 2 нед. - по 25 мг ежедневно 1 раз в сутки. Затем суточную дозу повышают на 25-50 мг каждые 1-2 нед. до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 100­-200 мг/сут в 1-2 приема.

При одновременном применении с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), на протяжении первых 2 нед. назначают по 50 мг 1 раз в сутки, на протяжении последующих 2 нед. - 100 мг в 2 'приема в сутки. Дальше суточную дозу повышают на 100 мг каждые 1-2 нед. до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 200-400 мг/сут в 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 700 мг.

У детей от 2х до 12 лет суточная доза расчитывается из расчета 0.3-0.6 мг/кг/сут

Биполярные расстройства с преимущественно депрессивными фазами у пациентов старше 18 лет

Режим дозирования для пациентов младше 18 лет не установлен. При монотерапии или при комбинированном применении с препаратами с неизвестным характером взаимодействия с ламотриджином (например, литием, бупропионом) на протяжении первых 2 нед. назначают 25 мг 1 раз в сутки, на протяжении следующих 2 нед. - 50 мг/сут в 1-2 приема, на 5-й нед. - 100 мг/сут *в 1-2 приема. Поддерживающая терапевтическая доза на 6-й нед. составляет в среднем 200 мг (100-400 мг) в сутки в 1-2 приема.

При комбинированном применении с препаратами, ингибирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например, препараты вальпроевой кислоты), на протяжении первых 2 нед. назначают 25 мг через день, на протяжении следующих 2 нед. - 25 мг 1 раз в сутки, на протяжении 5-й нед. - 50 мг/сут в 2 приема.

Поддерживающая терапевтическая доза на б-й нед. обычно составляет 100 мг/сут в 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 200 мг.

При одновременном применении с препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), на протяжении первых 2 нед. назначают 50 мг 1 раз в сутки, в течение последующих 2 нед. - 100 мг/сут в 2 приема, на протяжении 5-й нед. - 200 мг в сутки в 2 приема. Поддерживающая терапевтическая доза на б-й нед. обычно составляет 300 мг/сут в 2 приема. При необходимости на 7-й нед. назначают в дозе 400 мг/сут в 2 приема.

При проведении комбинированной терапии при достижении необходимой поддерживающей дозы ламотриджина другие психотропные препараты могут быть отменены с учетом возможности изменения фармакокинетики ламотриджина. После отмены препаратов с неизвестным механизмом взаимодействия с ламотриджином продолжать прием ламотриджина в средней поддерживающей дозе 200 мг/сут (100-400 мг) в 2 приема.

Для оптимизации терапии биполярных расстройств к монотерапии ламотриджином можно присоединять дополнительно другие психотропные препараты с учетом возможности изменения фармакокинетики ламотриджина. В случае присоединения препаратов с неизвестным механизмом взаимодействия с ламотриджином нужно продолжить прием в средней поддерживающей дозе 200 мг/сут (100-400 мг) в 2 приема.

В случае присоединения препаратов, ингибирующих микросомальные окислительные ферменты печени (в том числе препаратов вальпроевой кислоты), ламотриджин назначают при начальной поддерживающей дозе:

-       200 мг/сут-100 мг/сут;                                             -

-       300 мг/сут-150 мг/сут;

-       400 мг/сут-200 мг/сут/ •

В случае присоединения препаратов, индуцирующих микросомальные окислительные ферменты печени, ламотриджин обычно назначают при начальной поддерживающей дозе:

-       100 мг/сут - на 1-й нед. в дозе 100, на 2-й нед. - 150, на 3-й нед. и далее - 200 мг/сут;

-       150 мг/сут - на 1-й нед. в дозе 150, на 2-й нед. - 225, на 3-й нед. и далее - 300 мг/сут;

-       200 мг/сут — на 1-й нед. в дозе 200, на 2-й нед. - 300, на 3-й нед. и далее — 400 мг/сут.

Побочные эффекты

Со сторотА нервной системы: часто (>1%) - раздражительность, тревожность, головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, бессонница, нарушение равновесия, тремор, нистагм, атаксия; нечасто (<1%) - агрессивность; редко (<0,1%) - тик, галлюцинации, спутанность сознания, возбуждение, двигательные расстройства, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, учащение судорожных припадков.

Со стороны системы пищеварения-, часто (>1%) - тошнота, рвота, диарея; редко (<0,1%) - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.

Аллергические реакции: синдром гиперчувствительности с такими проявлениями, как гипертермия, лимфаденопатия, отек лица, гематологические нарушения, поражение печени, кожная сыпь различной степени тяжести, полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Дерматологические реакции: часто (>1%) - кожная сыпь (в основном макулопапулезная) с возможным образованием рубцов; редко (<0,1%) - мультиформная экссудативная эритема, редко - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), для которых характерна дозозависимость.

Со стороны кроветворения: редко (0,1%) - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны органа зрения: часто (>1%) - диплопия, нечеткость зрения, конъюнктивит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто (>1%) - артралгия, боль в пояснице; редко (0,1%) - волчацочноподобный синдром, рабдомиолиз.

Противопоказания

Чувствительность к компонентам препарата, период кормления грудью.

Лекарственные взаимодействия

Препараты вальпроевой кислоты замедляют метаболизм ламотриджина, увеличивая период его полувыведения до 70 ч. Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, парацетамол ускоряют метаболизм ламотриджина, сокращая период его полувыведения в 2 раза. Одновременное применение с карбамазепином повышает частоту развития побочных эффектов (головокружение, атаксия, диплопия, нечеткость зрения, тошнота), проходящих при снижении дозы карбамазепина. При одновременном применении ламотриджина (100 мг/сут) с безводным глюконатом лития (2 г, 2 раза в сутки, 6 дней) фармакокинетика лития не нарушается. Повторный прием бупропиона не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина, незначительно повышая концентрацию метаболита — глюкуронида ламотриджина.

Особые указания

Начальная доза препарата и скорость ее повышения не должны превышать рекомендуемые ввиду риска развития кожной сыпи. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет) не требуется.

При наличии у пациентов нарушений функции печени начальную, промежуточную и поддерживающую дозу нужно уменьшить на 50% у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью и на 75% у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью с учетом клинического эффекта.

С осторожностью назначают препарат при почечной недостаточности ввиду риска накопления метаболита — глюкуронида ламотриджина. Для пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающей дозы.

На протяжении первых 4-8 нед. от начала лечения ламотриджином может возникать побочное действие в виде кожной сыпи. В большинстве случаев кожная сыпь выражена незначительно, возникает независимо от принятой дозы и является проявлением реакции гиперчувствительности. Вместе с тем отмечено несколько серьезных случаев (0,1%), требовавших госпитализации пациента и отмены препарата (синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла, для которых характерна дозозависимость). Ранние признаки гиперчувствительности (гипертермия, лимфаденопатия и др.) могут проявляться и при отсутствии кожной сыпи. Ламотриджин в этом случае следует отменить, если нет другой очевидной причины появления этих симптомов.

Резкая отмена препарата у больных эпилепсией может сопровождаться учащением судорожных припадков (синдром отмены). За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует срочной отмены препарата (реакции гиперчувствительности), дозу следует снижать постепенно на протяжении 2 нед. Во время клинических исследований ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами резкая отмена препарата не вызвала повышения частоты или тяжести побочных реакций. У этих больных препарат можно отменять сразу.

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому теоретически может влиять при продолжительном применении на метаболизм фолатов. Тем не менее в клинических исследованиях даже при продолжительном применении ламотриджин не вызвал серьезных изменений уровня гемоглобина, среднего объема форменных элементов крови, концентрации фолатов в сыворотке крови (применение до 1-го года) или количества эритроцитов (применецие до 5 лет).

Применение при беременности и в период лактации:

Информации относительно безопасности применения ламотриджина у беременных недостаточно. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, что обусловливает потенциальный риск развития врожденных дефектов у плода. При решении вопроса относительно назначения препарата в период беременности необходимо взвесить ожидаемую пользу для матери и возможный риск для плода. Ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрации, достигающей 40-60% от концентрации в плазме крови. Во время лечения препаратом нужно прекратить кормление грудью.

Влияния на способность управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

В период применения препарата пациентам необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: головокружение, головная боль, сонливость, рвота, нистагм, атаксия, нарушение сознания, кома.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, госпитализация пациента для проведения детоксикационной терапии.

Форма выпуска:  Жевательные таблетки по 50 мг и 100 мг.

Латригал 50 мг: по 15 Раблеток в блистер. По 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

Латригал 100 мг\ по 10 таблеток в блистер. По 3 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре ниже 25°С, в плотно закрытой оригинальной упаковке.

Хранить в .Недоступном для детей месте.

Срок годности: 2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверенияHelba Pharmaceuticals Inc.Co., Turkey

Производитель

«Merkez Laboratory Pharmaceutical and Trade Co.», Turkey

Наименование и адрес организации, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств на территории Республики Узбекистан

ООО «VELPHARM STAR TRADE»

100100, Узбекистан, г. Ташкент, Алмазарский район, ул. Нодира, 64 В. e-mail: helba.uz@gmail.com


Инструкция к применению у детей на турецком языке

  • Нейропатические и невралгические синдромы являются одной из ведущих проблем не только неврологии, но и медицины в целом. Это связано, с одной стороны, с вовлечением в комплекс вопросов клиники, диагностики и лечения данных синдромов как неврологов, так и врачей других специальностей — эндокринологов, нейрохирургов, инфекционистов, наркологов и др., а с другой стороны — с существенными медико-социальными последствиями упомянутых форм патологии, приводящими к снижению трудоспособности или даже инвалидизации больных.

    Боль представляет собой эволюционно выработанный процесс, возникающий при воздействии на организм ноцицептивных стимулов или в результате угнетения естественной противоболевой системы и характеризующийся интеграцией дискриминативно-сенситивного, мотивационно-аффективного, нейроэндокринного и когнитивного компонентов адаптационного ответа [5]. Рецепция, передача и анализ ноцицептивной информации, а также формирование болевого ощущения обеспечиваются центральными и периферическими нейрональными образованиями и состоят из цепи последовательных процессов [5]:

    1) трансдукция — процесс восприятия, трансформации и кодирования ноцицептивной информации рецепторным аппаратом нервной системы с помощью специфических болевых рецепторов (ноцицепторов);

    2) трансмиссия — передача ноцицептивной информации по нервным проводникам в интегративные центры ЦНС с помощью афферентных волокон. В зависимости от активации афферентных волокон определенного диаметра различают разные типы болевых ощущений (острая или диффузная боль и др.). Ноцицептивная информация, первично интегрированная на сегментарном уровне спинного мозга, передается по спиноталамическому, спиноретикулярному и спиномезенцефальному трактам в головной мозг;

    3) обработка поступившей информации на уровне головного мозга с помощью главного «компьютера» всей соматосенсорной афферентной системы — вентробазаль-ного таламического комплекса. При этом важнейшую роль в центральной регуляции болевой чувствительности играет также ретикулярная формация. Через связи ретикулярной формации с гипоталамусом, базальными ядрами и лимбической системой реализуются нейроэндокринный и мотивационно-аффективный компоненты боли;

    4) перцепция (формирование болевого ощущения) происходит в коре головного мозга, в свою очередь определяя мотивационно-аффективное поведение организма в ответ на болевое воздействие.

    Кроме того, длительная активация ноцицептивной системы сопровождается развитием хронической стрессорной реакции, в реализации которой принимает участие гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система.

    Нейрохимические механизмы, обеспечивающие активацию и ноцицептивной, и антиноцицептивной систем, включают клеточные и системные механизмы и реализуются как на уровне отдельного нейрона, так и путем изменения нейромедиаторного баланса. Упомянутые механизмы включают:

    А. Ноцицептивные механизмы:

    1) активация нейрональных мембранных натриевых каналов;

    2) активация глутаматергической и катехоламинергических нейромедиаторных систем.

    Б. Антиноцицептивные механизмы: активация опиатной и ГАМКергической нейромедиаторных систем.

    Именно с воздействием на упомянутые механизмы связаны наиболее перспективные пути фармакотерапии болевых синдромов.

    В связи с вышеупомянутыми физиологическими компонентами проведения ноцицептивных стимулов все формы болевых синдромов можно разделить на периферические и центральные [12].

    К периферическим формам следует отнести:

    — диабетическую, травматическую, токсическую, алкогольную, компрессионную (опухоль, инфильтрат) нейропатии;

    — демиелинизирующую полирадикулоневропатию;

    — невралгию тройничного нерва;

    постгерпетическую невралгию;

    — фантомные боли в конечностях и т.д.

    К центральным формам относятся:

    — болевые синдромы при рассеянном склерозе, болезни Паркинсона;

    — сирингомиелии;

    — постишемические миелопатии;

    — постинсультные болевые синдромы и т.д.

    В то же время следует помнить, что при всех упомянутых формах болевых синдромов в той или иной степени задействованы как центральные, так и периферические механизмы [7, 12, 20], поэтому приведенная классификация носит в известной мере условный характер. В то же время она подчеркивает то обстоятельство, что оптимальное средство анальгетической фармакотерапии упомянутых форм патологии должно обладать максимально комплексным антиноцицептивным действием, т.е. влиять: 1) на центральные и периферические компоненты ноцицептивных реакций; 2) на нейрональные и системные (нейромедиаторные) механизмы регуляции болевой чувствительности [4].

    Основную роль в патогенезе невралгической и нейропатической боли играют нарушения функционирования потенциалзависимых натриевых каналов нейронов.  Как известно, патофизиологической основой болевых синдромов являются нарушения, связанные с генерацией и проведением ноцицептивного сигнала в нервных волокнах, а также процессы контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах головного и спинного мозга.

    Нарушение генерации импульсов в периферических нервах проявляется в виде эктопической активности (потенциалов действия сверхвысокой амплитуды). Эти разряды возникают вследствие увеличения количества и изменения структуры натриевых каналов на мембране нервных волокон. Методом полимеразной цепной реакции установлено, что повреждение нервов сопровождается изменениями в регуляции экспрессии генов, кодирующих различные типы натриевых каналов [3].

    Как правило, изменение структуры и количества натриевых каналов на мембране нервных волокон регистрируется в зонах демиелинизации и регенерации нерва, невромах, а также в нервных клетках дорсальных ганглиев, связанных с поврежденными аксонами. Эктопические разряды, возникающие в этих зонах, могут активировать соседние волокна, создавая перекрестное возбуждение и усиливая афферентный ноцицептивный поток [3, 4].

    Описанный механизм характерен для всех типов болевых синдромов, и, таким образом, возможность влияния на измененные свойства натриевых каналов при болевых синдромах представляет собой одну из наиболее актуальных и перспективных задач с точки зрения эффективной патогенетически обоснованной терапии.

    В целом фармакотерапия нейропатических и невралгических болевых синдромов является сложной и в полной мере не решенной проблемой. Наряду с лечением основного заболевания важнейшую роль в данной ситуации играет обезболивающая терапия, направленная на устранение или ослабление тех или иных механизмов активации ноцицептивных реакций. При этом во многих случаях обезболивание следует рассматривать не просто как симптоматическое лечение, а в определенной мере и как патогенетическое воздействие, нормализующее стрессзависимые нарушения центральных регуляторных процессов, связанные с болевой реакцией и усугубляющие клиническую картину основного заболевания. Кроме того, адекватная обезболивающая фармакотерапия способствует нормализации психоэмоционального состояния и улучшает качество жизни данной категории больных.

    Наибольшая эффективность выявлена у противосудорожных препаратов: карбамазепин, ламотриджин, габапентин, вальпроаты, фенитоин и др.

    Однако вследствие наличия серьезных побочных эффектов у карбамазепинов, фенитоина, габапентинов, вальпроатов внимание фармакологов и клиницистов было направлено на выявление возможностей и перспектив применения в качестве инструментов фармакотерапии болевых синдромов других представителей антиконвульсантов нового поколения.

    Одним из таких препаратов является ламотриджин.

    Как и многие другие новые антиконвульсанты, ламотриджин вначале был зарегистрирован как препарат для дополнительного лечения криптогенной или симптоматической эпилепсии у взрослых. На сегодняшний день этот препарат широко применяется как средство лечения эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет с парциальными и генерализованными припадками, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса — Гасто, в составе комбинированной терапии или монотерапии. В последнее время ламотриджин рассматривается наряду с вальпроатами в числе препаратов первой линии выбора при лечении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными припадками.

    Эффективность ламотриджина была изучена и доказана при различных формах невралгических и нейропатических болевых синдромов. Основой эффективности является уникальный механизм действия данного средства, позволяющий влиять на различные звенья патогенеза болевого синдрома.

    Механизм действия ламотриджина  определяется сочетанием нейронального и нейромедиаторного компонентов, что позволяет говорить о наличии: а) клеточных; б) системных эффектов данного препарата.

    Основой действия препарата ламотриджина  является:

    — селективная блокада потенциалзависимых медленно инактивирующихся №+-каналов нейронов, в результате чего происходит ингибирование нейронов с высокочастотной активностью без влияния на деятельность нормально функционирующего нейрона;

    — ингибирование высвобождения и синтеза основного возбуждающего медиатора — глутамата, играющего важную роль в генезе ноцицептивной реакции [2, 19];

    — блокирование и потенциалзависимых Са2+-каналов нейронов гиппокампа и стриатума, где упомянутые каналы играют важную роль в регуляции выброса глутамата [28].

    Таким образом, эффекты препарата ламотриджина , с одной стороны, характеризуются выраженной селективностью в плане воздействия на нейроны, а с другой — широтой влияния на ведущие системные механизмы формирования боли. Ламотриджин непосредственно влияет на основные звенья патогенеза болевых синдромов в отличие от вальпроатов. В то же время это действие является более селективным, точечным, что предполагает более благоприятные характеристики безопасности препарата по сравнению с карбамазепином.

    Ламотриджин  способен влиять на большинство звеньев проведения болевых импульсов (трансдукция) и их восприятия (перцепция), т.е. оказывать комплексное политопное антиноцицептивное действие. В клинической практике накоплен положительный опыт применения ламотриджина  при различных формах болевых синдромов: невралгии тройничного нерва, диабетической нейропатии, пароксизмальных синдромах при рассеянном склерозе, постинсультном болевом синдроме, радикулопатиях и т.д.

    Несмотря на то что стандартом лечения болевого синдрома в рамках тригеминальной невралгии продолжает оставаться карбамазепин, за последние годы накоплен массив данных о достаточно высокой эффективности ламотриджина  при данной патологии [14, 25, 29]. Важно подчеркнуть, что если анальгетические эффекты карбамазепина реализуются путем блокады передачи болевых импульсов на уровне тригеминального ядра спинального тракта и таламических ядер, то в механизмах действия препарата ламотриджина  задействованы также и структуры фронтальной, париетальной и темпоральной коры, т.е. высшие центры регуляции болевой чувствительности [25]. Это представляется очень важным в связи с тем, что динамика боли при тригеминальной невралгии отражает состояние гипервозбудимости афферентных волокон, по которым передаются болевые импульсы в ЦНС. При последующих приступах боли происходит сенситизация высших мозговых центров (таламус, кора), определяющих восприятие боли, что может усиливать болевые ощущения с течением времени [22]. Именно комплексное разностороннее действие препарата ламотриджина отражает важное преимущество в фармакотерапии данной формы патологии [11, 13].

    Еще одной потенциальной сферой применения препарата ламотриджина следует назвать диабетическую нейропатию.

    Патогенез болевых синдромов при диабете включает:

    — повреждения нейрональных мембран метаболического характера;

    — эндоневральные микрососудистые поражения;

    — дефицит нейротрофических факторов;

    — активацию протеинкиназы С;

    — нейроиммунные механизмы и др. [8, 10].

    В связи с недостаточной разработанностью патогенетической фармакотерапии диабетической нейропатии основную роль продолжает играть симптоматическое обезболивающее лечение. И здесь важное место в терапевтической стратегии отводится противосудорожным средствам, в частности ламотриджину .

    Весьма убедительные доказательства эффективности ламотриджина  как инструмента обезболивающей терапии при диабетической нейропатии при условии соблюдения принципа медленного титрования дозы [13, 30]. Уже сегодня ламотриджин  рассматривается как перспективный анальгетик у ряда категорий пациентов с упомянутой патологией [13, 16], в том числе с нарушениями функций печени, почек, сердечно-сосудистой и кроветворной систем и другими заболеваниями, весьма частыми у пациентов с диабетом и исключающими применение карбамазепина, а также с нарушениями экзокринной функции поджелудочной железы (хронический панкреатит), у которых не рекомендуется применение габапентина.

    Одной из наиболее сложных проблем в неврологии является устранение болевых синдромов при рассеянном склерозе, включающих дизестезию, головную, мышечную, суставную и боль другой локализации. Внимания заслуживают спастические болевые синдромы, в том числе мышечные тонические спазмы, для лечения которых так же, как и для терапии дизестезий, в качестве препаратов первой линии применяются антиконвульсанты. Ламотриджин  является одним из немногих препаратов данной группы, эффективных при всех упомянутых типах болевых синдромов [23, 26], особенно в сочетании с центральными миорелаксантами и физиотерапией при лечении спастических болей.

    Наконец, следует отметить убедительные свидетельства эффективности препарата ламотриджин  при постгерпетической невралгии [6, 30], резистентном к другим видам фармакотерапии дискогенном радикулярном синдроме [27], нейропатическом болевом синдроме при ВИЧ-инфекции [26], а также при такой крайне трудно поддающейся коррекции форме патологии, как центральный болевой синдром, у пациентов с инсультом в рамках комплексной терапии [17].

    В подавляющем большинстве исследований эффективная доза препарата Ламотриджин составляла 200—400 мг/сут, период титрования — от 6 до 8 недель, а курс лечения — 12—19 недель.

    Говоря о роли препарата ламотриджина  в фармакотерапии болевых синдромов, следует обратить внимание на два новых направления исследований, результаты которых выглядят весьма перспективными:

    1. В эксперименте было убедительно показано наличие тормозного влияния ламотриджина на развитие толерантности к антиноцицептивному действию морфина [24]. Ламотриджин пролонгирует и усиливает основной клинический эффект опиоидов. Упомянутое действие ламотриджина реализуется за счет воздействия на ионную проницаемость опиатных рецепторов либо (а возможно, и также) за счет влияния на нейромедиаторный баланс через свое ГАМКергическое действие. Применение ламотриджина  в качестве «активатора» и «усилителя» опиатной антиноцицепции представляется очень заманчивой перспективой для дальнейшего развития клинической фармакологии обезболивания. Также привлекает внимание возможность уменьшения дозы морфина для достижения необходимого анальгетического эффекта при его совместном применении с ламотриджином.

    2. Также в эксперименте при моделировании болевых реакций на фоне тревожного состояния выявлено сочетанное и взаимосвязанное антиноцицептивное и анксиолитическое действие ламотриджина [21]. Данное открытие представляет интерес, исходя из частоты коморбидности болевых и тревожных синдромов в клинической практике и, соответственно, открывающейся возможности одномоментного воздействия на них с помощью ламотриджина , что позволяет уменьшить полипрагмазию и повысить доступность фармакотерапии. Кроме того, данное исследование привлекает внимание к дальнейшему изучению механизмов действия ламотриджина, охватывающих различные нейромедиаторные системы мозга, за пределами его основного эффекта — блокады натриевых каналов.

    Большое значение имеют и высокие показатели переносимости ламотриджина , связанные с минимальным количеством его побочных эффектов, особенно в сравнении с карбамазепином.

    Таким образом, ламотриджин  сегодня можно рассматривать как препарат с обширным потенциалом применения в фармакотерапии болевых синдромов различного генеза.

    Список литературы:

    1. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии // Междунар. неврол. журн. — 2005. — № 4. — С. 72-83.

    2. Дубенко А.Е. Ламиктал как препарат первого выбора для лечения эпилепсии // Укр. вкн. психоневрол. — 2005. — Т. 13, вып. 1. — С. 101-103.

    3. Кукушкин М.Л. Неврогенная (невропатическая) боль // Медицина. — 2006. — № 2. — С. 24-27.

    4. Мищук И., Дмитриев Д., Откаленко Ю. и др. Боль: патофизиологические подходы к лечению//Укр. мед. газета. — 2005. — № 2. — С. 11-12.

    5. Павленко А.Ю., Хижняк А.А. Болевой синдром: патофизиологические механизмы развития и методы воздействия на этапах оказания медицинской помощи // Медицина неотложн. сост. — 2006. — № 1. — С. 29-39.

    6. Backonja M.M. Use (¡/anticonvulsants for treatment of neuropathic pain //Neurology. — 2002. — Vol. 59, suppl. 2. — P. S14-S17.

    7. Backonja M.M. Defining neuropathic pain//Anesth. Analg. — 2003. — Vol. 97. — P. 785-790.

    8. Bansal V., Kalita J., Misra U.K. Diabetic neuropathy // Postgrad. Med. J. — 2006. — Vol. 82. — P. 95-100.

    9. Brodie M.J. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newel diagnosed epilepsy // Lancet. — 1995. — Vol. 345. — P. 476-479.

    10. Cameron N.E., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes. — 1997. — Vol. 46, suppl. 2. — P. 31-37.

    11. Cummins T.R., Rush A.M. Voltage-gated sodium channel blockers for the treatment of neuropathic pain // Expert. Rev. Neurother. — 2007. — Vol. 7. — P. 1597-1612.

    12. Dworkin R.H., Backonja M, Rowbotham M.C. et al. Advances in neuropathic pain // Arch. Neurol. — 2003. — Vol. 60. — P. 1524-1534.

    13. Eisenberg E, River Y., Shifren A. et al. Antiepileptic drugs in the treatment of neuropathic pain // Drugs. — 2007. — Vol. 67. — P. 1265-1289.

    14. Gronseth G, Cruccu G, Alksne J. et al. Practice parameter: the diagnostic evaluation and treatment of trigeminal neuralgia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the European Federation of Neurological Societies // Neurology. — 2008. — Vol. 71. — P. 1183-1190.

    15. Guberman A.H., Besag F.M.C., Brodie M.J. et al. La-motrigine-associated rash: risk/benefit considerations in adults and children // Epilepsia. — 1999. — Vol. 40. — P. 985-991.

    16. Jensen T.S., Finnerup N.B. Management of neuropathic pain // Curr. Opin. Support Palliat. Care. — 2007. — Vol. 1. — P. 126-131.

    17. Kim J.S. Post-stroke pain // Expert. Rev. Neurother. — 2009. — Vol. 9. — P. 711-721.

    18. Kuzniecky R. Modulation of cerebral GABA by topiramate, lamotrigine and gabapentin in healthy adults // Neurology. — 2002. — Vol. 58. — P. 368-372.

    19. Matsuo F. Lamotrigine // Epilepsia. — 1999. — Vol. 40, suppl. 5. — P. 30-36.

    20. Max M.B. Clarifying the definition of neuropathic pain // Pain. — 2002. — Vol. 96. — P. 406-407.

    21. Munro G, Erichsen H.K., Mirza N.R. Pharmacological comparison of anticonvulsant drugs in animal models of persistent pain and anxiety // Neuropharmacology. — 2007. — Vol. 53. — P. 609-618.

    22. Nurmikko T.J., Eldridge PR. Trigeminal neuralgia — patho-physiology, diagnosis and current treatment // Brit. J. Anaesth. — 2001. — Vol. 87. — P. 117-132.

    23. Pollmann W, Feneberg W. Current management of pain associated with multiple sclerosis// CNSDrugs. — 2008. — Vol. 22. — P. 291-324.

    24. Saben M, Chavooshi B. Suppressive effects of lamotrigine on the development and expression oftolerance to morphine-induced antinociception in the male mouse // Brain Res. — 2009. — Vol. 1291. — P. 32-39.

    25. Scrivani S, Wallin D, Moulton E.A. et al. A fMRI evaluation of lamotrigine for the treatment of trigeminal neuropathic pain: a pilot study//Pain Med. - 2010. - Vol. 11. - P. 920-941.

    26. Titlic M, Jukic I., Tonkic A. et al. Lamotrigine in the treatment of pain syndromes and neuropathic pain //Bratisl. Lek. Listy. — 2008. - Vol. 109. - P. 421-424.

    27. Titlic M, Jukic I., Tonkic A. et al. Lamotrigine therapy for resistant pain in radicular lesions of cervical segments C4—C5 and C5—C6: a case report// Acta Clin. Croat. — 2009. — Vol. 48. — P. 157-160.

    28. Walden J. Calcium antagonism as a common mode of action of some antiepileptic drugs in the treatment of epilepsies and affective disorders //XXI CINP Congr. Abstr. - 1998. - P. S36-2.

    29. Zakrzewska J.M., Linskey M.E. Trigeminal neuralgia // Clin. Evid. (Online). - 2009. - P. ii1207.

    30. Zin C.S., Nissen L.M., Smith M.T. et al. An update on the pharmacological management of post-herpetic neuralgia and painful diabetic neuropathia // CNS Drugs. - 2008. - Vol. 22. -P. 417-442.

  • С.Г. Бурчинский,

    Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев

    Сегодня проблема биполярных аффективных расстройств (БАР) является одной из ведущих в психиатрической практике. Особое значение приобретает своевременный и адекватный выбор инструмента лечения БАР в зависимости от типа и фазы заболевания, выраженности аффективных и витальных проявлений, сопутствующей соматической патологии и т.д. Следует отметить, что медико-социальные и психологические последствия депрессивной фазы существеннее таковых при маниакальной. При этом общая длительность депрессивных эпизодов в среднем в три раза превышает таковую для маниакальных, поэтому именно проблеме депрессий в рамках БАР придается особое значение.

    Необходимо подчеркнуть, что принципы фармакотерапии уни- и биполярных депрессий существенно различаются между собой. Если стратегия лечения при униполярной депрессии включает ориентацию на выход больного из депрессивного состояния и профилактику его последующего рецидива, то при биполярной депрессии главными целями терапии являются прерывание цикличности процесса, разрыв «порочного круга» и профилактика развития последующей фазы заболевания. Именно поэтому стандартная терапия классическими антидепрессантами сама по себе в большинстве случаев эпизодов депрессии в рамках БАР оказывается недостаточной, поскольку ведет к повышению риска инверсии фазы. Кроме того, она направлена на ликвидацию проявлений депрессивной симптоматики, но не устранение механизмов развития циркулярной патологии. Для достижения последнего целесообразным представляется применение другого класса лекарственных средств – нормотимиков или тимоизолептиков. Однако в США до 52% больных биполярной депрессией по-прежнему продолжают получать традиционную терапию антидепрессантами, что не лучшим образом сказывается на результатах лечения и прогностической оценке [9]. В связи с этим поиск адекватных и эффективных средств фармакотерапии БАР является одной из наиболее актуальных задач современной психофармакологии.

    Как уже упоминалось, сегодня антидепрессанты не рассматриваются в качестве препаратов выбора в лечении БАР, в частности депрессивной фазы, вследствие высокого риска инверсии аффекта, хотя достаточно часто назначаются в качестве дополнения при недостаточной эффективности предшествующей терапии, тяжести состояния или наличии выраженных суицидальных тенденций [4, 9]. Аналогично, нередко при наличии психотической депрессии и при маниакальной фазе применяются антипсихотики. Однако препаратами первого выбора в терапии БАР при любой полярности фазы (депрессия или мания) являются нормотимики или тимоизолептики.

    Исторически первым нормотимиком, открывшим принципиально новый этап в фармакотерапии БАР и в настоящее время остающимся в числе наиболее популярных представителей данной группы, является литий. Применение препаратов лития ассоциируется с возможностью влиять как на депрессивную, так и на маниакальную симптоматику, а также осуществлять профилактику инверсии аффекта. В то же время эффективность лития в терапии депрессивной фазы существенно уступает его эффективности в рамках лечения мании. Кроме того, препаратам лития присущи определенные недостатки: медленное развитие клинического ответа (особенно при депрессивной фазе), недостаточная эффективность в случае БАР с быстрым чередованием эпизодов и смешанных состояний, наличие клинически значимых побочных эффектов, необходимость мониторинга сывороточных концентраций препарата, что не всегда достижимо на практике, и т.д. Поэтому сегодня широкое распространение в качестве нормотимиков получили препараты из группы антиконвульсантов – как первых, так и нового поколения.

    На сегодняшний день антиконвульсанты рассматриваются как ведущий компонент терапии БАР при любой полярности фазы практически во всех мировых клинических рекомендациях [1, 2, 3, 12]. Они эффективно влияют на проявления как мании, так и депрессии, оказывают профилактическое действие в отношении инверсии аффекта, а также обладают эффективностью при долгосрочной поддерживающей терапии.

    Эффективность антиконвульсантов в лечении БАР определяется их патогенетическим воздействием на процессы нейропластичности в мозге, нарушения которых по современным представлениям играют важную роль в развитии данной патологии, а также их нейротрофическими свойствами [8].

    При БАР в ЦНС выявляются характерные морфологические и нейрохимические изменения, сходные, с одной стороны, с рекуррентной депрессией, а с другой – с нейродегенеративными заболеваниями, среди которых уменьшение объема отдельных регионов коры, гиппокампа, базальных ганглиев и числа межнейронных связей, атрофия апикальных дендритов пирамидальных нейронов, гиперактивация потенциал-зависимых Na+- и Ca2+-ионных каналов, снижение содержания основных нейротрофических факторов – протеинов BDNF и Bcl-2, уменьшение числа NMDA-рецепторов и др.

    Все основные антиконвульсанты, применяемые в качестве нормотимиков, а именно карбамазепин, вальпроаты и ламотриджин, в той или иной степени влияют на все вышеупомянутые механизмы, способствуя:

    • увеличению плотности межнейронных контактов в упомянутых регионах мозга;

    • повышению концентрации основных нейротрофических факторов мозга;

    • улучшению рецептор-эффекторных реакций (активация аденилатциклазы и протеинкиназы);

    • подавлению избыточной активации ионных каналов мембран нейронов.

    Интересным представляется то обстоятельство, что несмотря на различные пути реализации противоэпилептической активности упомянутых антиконвульсантов, их нейропластические и нейропротекторные механизмы действия на ЦНС, определяющие эффективность при БАР, оказываются достаточно близки. Однако клинические эффекты данных средств и, соответственно, сфера их применения при БАР существенно различаются. Это свидетельствует о наличии еще не выявленных взаимосвязей между точками приложения действия антиконвульсантов на молекулярном уровне и их влиянием на маниакальную и депрессивную симптоматику при данной патологии. Установление этих взаимосвязей будет способствовать дальнейшей оптимизации фармакотерапии БАР.

    Одним из наиболее перспективных средств фармакотерапии БАР, открывшим новый этап в лечении данной патологии, является ламотриджин.

    Как известно, изначально ламотриджин был предложен в качестве средства противоэпилептической терапии. 1Механизм его действия определяется блокадой потенциал-зависимых медленно инактивирующихся натриевых каналов нейронов, в результате чего происходит торможение выброса в синаптическую щель возбуждающих аминокислот, в первую очередь глутамата. Важно отметить, что данный эффект проявляется только в нейронах с наличием эпилептогенной активности и не наблюдается при нормальном функционировании нейронов, то есть ламотриджин действует, прежде всего, в качестве корректора синаптической глутаматергической нейротрансмиссии, своего рода «нормализатора» активности глутаматергических нейронов.

    2 Кроме того, ламотриджин блокирует и потенциал-зависимые кальциевые каналы нейронов гиппокампа, хотя физиологическая роль и детальные механизмы этого феномена еще не до конца изучены. В результате данного эффекта снижается патологическая гиперактивность нейронов гиппокампа в зоне СА1 – регионе, в значительной степени ответственном за регуляцию эмоциональной сферы, когнитивные функции и подкорково-корковые взаимоотношения.

    Последующие исследования выявили наличие у ламотриджина ряда других фармакологических эффектов, в известной мере способных объяснить действие данного препарата при БАР:

    3 неселективное ингибирование обратного захвата моноаминов (в том числе серотонина);

    • .блокада моноаминоксидазы (МАО) А и В;

    • разнонаправленное воздействие на метаболизм глюкозы и мозговой кровоток в различных регионах ЦНС (преимущественно в паралимбическом регионе, таламусе и коре);

    4• повышение уровня ГАМК в мозге.

    Наконец, в последние годы были также выявлены упомянутые благоприятные эффекты ламотриджина в отношении процессов нейропластичности и рецептор-эффекторных реакций в ЦНС. В целом все вышесказанное позволяет утверждать о наличии у ламотриджина весьма разнообразного, политопного действия на основные звенья патогенеза БАР.

    Сегодня ламотриджин рассматривается не только как наиболее перспективный инструмент фармакотерапии БАР, но также как единственное реальное средство коррекции клинической симптоматики при данной форме патологии без сопутствующей дестабилизации эмоциональной сферы [6]. Имеющиеся результаты многочисленных клинических испытаний убедительно свидетельствуют о перспективности и уникальности ламотриджина в медикаментозном лечении БАР, что позволяет характеризовать данный препарат как тимоизолептик с антидепрессивными свойствами.

    Доказательная база эффективности ламотриджина при монотерапии депрессивного эпизода в рамках БАР любого типа была получена в ходе рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо испытаниях [4, 10]. В них был обнаружен дозозависимый эффект ламотриджина, который развивается достаточно быстро (в течение первых трех недель приема). Эффективность лечения превышает 50%. Важнейшим преимуществом ламотриджина по сравнению с антидепрессантами является отсутствие инверсии аффекта.

    Необходимо отметить также профилактический эффект ламотриджина в отношении развития эпизода любого типа. Особенно важно выделить положительное влияние данного средства при БАР с частой сменой фаз, то есть при клинической форме, наиболее тяжело поддающейся фармакотерапии, когда применение антидепрессантов, лития или карбамазепина оказывается малоэффективным [9, 12].

    В процессе долговременного исследования действия ламотриджина при биполярной депрессии срок ремиссии распространялся на все время наблюдения пациентов – до 1 года [10].

    Таким образом, ламотриджин эффективно устраняет именно цикличность колебаний в эмоциональной сфере, составляющую клиническую основу данной формы патологии. Кроме того, описана действенность ламотриджина при применении совместно с препаратами лития с целью дополнительной профилактики развития маниакального состояния [6]. Так, эффективность ламотриджина определялась с помощью различных шкал: шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), шкалы общего клинического впечатления об улучшении и тяжести состояния (CGI- I/S), шкалы Монтгомери – Асберг для оценки депрессии (MADRS) и др. [5, 6]. Помимо этого, данный препарат благоприятно влиял на сопутствующие когнитивные нарушения у таких больных [5].

    В ходе сравнительных испытаний эффективности ламотриджина и других противоэпилептических средств (в том числе нового поколения) в лечении БАР были выявлены более высокие показатели эффективности ламотриджина по сравнению с вальпроатами, габапентином и топираматом. Так, исследователи отметили отсутствие негативной динамики массы тела, часто возникающей при приеме вальпроатов, и отрицательное влияние на когнитивную сферу, в ряде случаев наблюдающееся в случае терапии топираматом [9].

    Эффективными дозами ламотриджина в лечении биполярной депрессии, установленными при проведении клинических испытаний, являются 200-400 мг/сут. Они должны достигаться путем титрования начальной дозы (25-50 мг/сут), в зависимости от наличия сопутствующей терапии, в течение шести недель. При достижении поддерживающей стабилизирующей дозы 200-400 мг/сут можно отменить дополнительное лечение и перейти на монотерапию ламотриджином.

    Важнейшими преимуществами ламотриджина в лечении БАР являются его хорошая переносимость и относительно небольшое количество побочных эффектов, связанных с приемом препарата, среди которых чаще других отмечались кожные высыпания (2-10%), головная боль, головокружение, нарушения аккомодациии диспепсические расстройства. В большинстве случаев описанные реакции не требовали отмены лечения. Тем не менее, существует возможность развития (1 : 800 – 1 : 1000) достаточно тяжелых кожных реакций (синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) как изолированно, так и в рамках проявлений общего синдрома гиперчувствительности к препарату. В этом случае лечение ламотриджином следует немедленно отменить.

    Необходимо подчеркнуть, что частота развития побочных эффектов (особенно сыпи) непосредственно зависит от соблюдения режима титрования дозы и особенностей сопутствующей терапии. Несмотря на то что в целом ламотриджин не обладает клинически значимым потенциалом межлекарственного взаимодействия, следует помнить о замедлении его биотрансформации при совместном приеме с ингибиторами печеночных ферментов (в частности, с вальпроатами) и ускорении – с индукторами данных ферментов (в частности, с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом). Фармакокинетическое взаимодействие с препаратами лития не выявлено [11].

    Таким образом, в настоящее время ламотриджин рассматривается как средство выбора в лечении биполярной депрессии

    В итоге следует отметить, что антиконвульсанты являются важнейшим компонентом комплексного медикаментозного лечения БАР, а последующие исследования их механизмов действия и клинических эффектов, а также особенностей применения при различных клинических вариантах течения заболевания будут способствовать дальнейшим успехам в области клинической психофармакологии и психофармакотерапии.

    Литература

    Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Клинические рекомендации по терапии депрессии при биполярном расстройстве // Соврем. Терапия Психич. Расстройств. – 2007. – № 3. – С. 3-12.

    Сыропятов О.Г., Дзеружинская Н.А. Биполярные аффективные расстройства. Клиника, диагностика и лечение // Арх. Психіат. – 2007. – Т. 13, № 1-2. – С. 122-129.

    Apter J. Profile of antidepressant activity of lamotrigine in bipolar depression: results from a double-blind, placebo-controlled study // Rep New Clin Drug Evaluation Unit. – NY, 1999. – 38 Bowden C.L. Acute and maintenance treatment with mood stabilizers // Int J Neuropsychopharmacol. – 2003. – V. 6. – P. 269-275.

    Calabrese J.R. A double-blind, placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression // J Clin Psychiat. – 1999. – V. 60. – P. 79-88.

    Chang Y.C., Rapoport S.I., Rao J.S. Chronic administration of mood stabilizers upregulates BDNF and Bcl-2 expression levels in rat frontal cortex // Neurochem Res, 2008; Epub ahead of print.

    Fountoulakis K.N., Vieta E. Treatment of bipolar disorder: a systematic review of available data and clinical perspectives // Int J Neuropsychopharmacol. – 2008. – V. 11. – P. 999-1029.

    Frye M. Previous episode burden and response to treatment in bipolar I disorder // Amer Psychiat Ass Ann Meet. – 2003. – P. 165.

    Lamotrigine – a brighter future / Ed. by P. Loiseau. – London: Royal Soc. Med. Press, 1996. – 184 p.

    Sumegi A. Mood stabilizers – past, present and future // Neuropsychopharmacol Hung. – 2008. – V. 10. – P. 31-42.

  • OA. Пылаева, К.Ю. Мухин, М.Б. Миронов

    EFFICACY, SAFETY AND TOLERABILITY OF LAMOTRIGINE IN THE TREATMENT OF EPILEPSY

    OA. Pylaeva, KYu. Mukhin, M.B. Mironov

    Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки, Москва

    Представлен обзор работ, посвященных эффективности, безопасности и переносимости ламотрид-жина в лечении эпилепсии. Отдельный акцент сделан на результатах сравнительных исследований, на таких аспектах лечения, как влияние препарата на когнитивные функции и качество жизни. Подробно освящаются преимущества применения ламотриджина у детей и подростков. Также рассматриваются показания к применению ламотриджина по данным международных стандартов лечения эпилепсии.

    Ключевые слова: эпилепсия,ламотриджин, эффективность, безопасность, переносимость,у детей.

    A review is devoted to the aspects of efficacy, safety and tolerability of lamotrigine in the treatment of epilepsy. Special emphasis is placed on the results of comparative studies, on such aspects of the treatment as the impact of the drug on cognitivefunction and quality of life. Especially the benefits of lamotrigine in children and adolescents are discussed in detail. Also indicationsfor using lamotrigine according to the international standards for treatment of epilepsy are considered. Key words: epilepsy, lamotrigine, efficacy, safety, tolerability, in children.

    Ламотриджин был впервые зарегистрирован для лечения эпилепсии в 1991 году и в настоящее время применяется более чем в 90 странах мира (Chadwick D., Marson T., 2007; Faught E., Matsuo F.U., 2004).

    Ламотриджин относится к новым антиэпилептическим препаратам (АЭП), однако, препарат стал применяться значительно раньше других АЭП последнего поколения, поэтому к настоящему времени накоплен большой опыт применения ламотриджина в лечении эпилепсии, и механизм действия препарата, его эффективность и переносимость достаточно хорошо изучены.

    Противосудорожный эффект ламотриджина обусловлен двумя основными механизмами: стабилизация пресинаптической нейрональной мембраны за счет блокады вольтаж-зависимых натриевых каналов, а также ограничение высвобождения возбуждающих нейромедиаторов — глутамата и ас-партата. Ламотриджин имеет линейную фармакокинетику. Пик концентрации препарата устанавливается спустя 1—3 ч после перорального приема. Период полувыведения при монотерапии составляет 24—41 ч;связываемость с белками плазмы не очень высока — 55%. Препарат метаболизируется в печени, однако не стимулирует глюкуро-нилтрансферазную систему, поэтому при длительном приеме его концентрация в крови сохраняется на прежнем уровне. На метаболизм ламотриджина значительно влияют другие АЭП. При совместном применении с АЭП, вызывающими индукцию ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фени-тоин), метаболизм препарата ускоряется, и период полувыведения может укорачиваться до 15 ч. Вальпроаты замедляют выведение препарата, и период полувыведения удлиняется до 60 ч (Frank L.M. и соавт., 1997, O. Dulac, 1994).

    Ламитор (ламотриджин; Торрент Фарма-сьютикалс Лтд) был зарегистрирован в 2001 году и выпускается в виде таблеток, содержащих 25, 50 и 100 мг ламотриджина.

    Результаты многочисленных исследований, в том числе сравнительных исследований АЭП, показали эффективность и хорошую переносимость ламотриджина и его преимущества в лечении фокальных и некоторых типов генерализованных приступов у пациентов разных возрастных групп как в виде дополнительной терапии, так и в монотерапии.

    Эффективность ламотриджина в лечении эпилепсии (результаты сравнительных исследований)

    Особенно показательными являются результаты исследования SANAD.

    Целью наиболее масштабного и фундаментального исследования SANAD (Standard and New Antiepileptic Drugs — «Сравнение стандартных и новых антиэпилептических препаратов») — открытого, рандомизированного, контролируемого сравнительного исследования — являлось сравнение эффективности и переносимости основных традиционных и новых АЭП (карбамазепи-на, габапентина, ламотриджина, окскарба-зепина и топирамата) в лечении эпилепсии. В исследовании SANAD был предложен методологический подход, направленный на решение вопроса о назначении «препарата первого выбора» у пациентов с недавно диагностированной эпилепсией. Выбор первого АЭП наиболее важен в связи с тем, что у большинства пациентов возможно достижение ремиссии на инициальной терапии, и пациенты будут продолжать прием этого препарата на протяжении длительного времени, в некоторых случаях — на протяжении многих лет. Появление новых АЭП в последние годы значительно расширило возможности выбора врача-эпилептолога. Однако четкие рекомендации по выбору инициальной терапии (первого АЭП) для практического врача отсутствуют (Chadwick D., Marson T., 2007). Уникальность исследования SANAD состояла также и в изучении эффективности терапии во всех возрастных группах: от детского до пожилого возраста. Оценка эффективности лечения включала анализ исходов длительного лечения, показателей качества жизни и экономических аспектов лечения. Исследование SANAD проводилось на базе амбулаторных отделений клиник в Великобритании. 1721 пациентов с парциальными приступами, для которых в качестве стандарта антиэпилептической терапии (стандартного препарата «первого выбора») рассматривался карбамазепин, были случайным образом распределены для приема карбамазепина, габапентина, ламотриджина, окскарбазепина, или топирамата. Первичные исходы (критерии оценки эффективности) включали промежуток времени от начала лечения до появления «неудачи лечения», а также время до достижения 12-месячной ремиссии; анализ проводился в зависимости от назначенного лечения (1ТТ-анализ) и в соответствие с протоколом исследования. Результаты исследования показали, что по показателю «время до неудачи лечения» ламотриджин имел достоверные преимущества перед карбамазе-пином (отношение рисков [ИИ] 0,78 [95% С1 (доверительный интервал) 0,63-0,97]), габа-пентином (0,65 [0,52-0,80]), и топираматом (0,64 [0,52-0,79]), а также преимущества, не достигающие достоверных значений, по сравнению с окскарбазепином (1,15 [0,861,54]). По сравнению с пациентами, получавшими карбамазепин, «неудача лечения» зарегистрирована у меньшего процента пациентов, получавших ламотриджин, через 1 год (меньше на 12%) и через 2 года (меньше на 8%) после рандомизации.

    Преимущество ламотриджина над карба-мазепином было связано с его лучшей переносимостью; однако, результаты исследования показали, что ламотриджин также не уступал карбамазепину по клиническим критериям оценки эффективности: время до достижения 12-месячной ремиссии и время до «неудачи лечения» вследствие неадекватного контроля над приступами (вторичный критерий эффективности).

    По показателю «время до достижения 12-месячной ремиссии» были выявлены преимущества карбамазепина перед габапенти-ном, однако различия по сравнению с ламо-триджином (а также топираматом и окскарбазепином) не достигали достоверных значений.

    Между лечебными группами отсутствовали существенные различия по показателю качества жизни, хотя у пациентов, достигших 12-месячной ремиссии, к концу второго года после рандомизации, показатель качества жизни был выше, чем у пациентов, не достигших ремиссии. В тех случаях, когда была зарегистрирована «неудача лечения», показатель качества жизни был ниже, чем у пациентов, продолжавших лечение, назначенное после рандомизации.

    При проведении ITT-анализа наименьшее количество пациентов, сообщивших о побочных реакциях, было зарегистрировано на фоне терапии ламотриджином (45% — ITT-анализ, 37% — анализ в соответствие с протоколом) и наибольшее количество пациентов с побочными реакциями — на фоне приема топирамата (53% — ITT-анализ, 49% — анализ в соответствие с протоколом).

    Анализ экономических показателей выявил преимущества ламотриджина перед карбамазепином по таким параметрам, как «стоимость одного предотвращенного приступа» и «стоимость приобретенных лет качественной (здоровой) жизни» (QALY). Таким образом, с высокой вероятностью можно утверждать, что по соотношению стоимость-эффективность ламотриджин представляет рациональную альтернативу кар-бамазепину.

    Результаты исследования SANAD показали, что ламотриджин не уступает по эффективности карбамазепину в лечении парциальных приступов, имеет благоприятное соотношение стоимость-эффективность, может рассматриваться, как рациональная альтернатива карбамазепину, и назначаться в качестве препарата первого выбора для лечения пациентов с впервые диагностированными парциальными приступами. В тоже время, вальпроат остается наиболее эффективным препаратом (и препаратом «первого выбора») для лечения генерализованной или неклассифицируемой эпилепсии (Chadwick D., Marson T., 2007; Marson A.G. и соавт., 2007).

    Результаты исследования SANAD подтверждают данные более ранних исследований. Kaminow L., Schimschow J.R. и соавт. (2003) провели открытое исследование, целью которого явилась оценка эффективности и переносимости ламотриджина в виде монотерапии, по сравнению с монотерапией традиционными АЭП, у пациентов, переходящих на монотерапию другим АЭП в связи неадекватным контролем над приступами или непереносимыми побочными эффектами предшествующей антиэпилептической терапии. Исследование проводилось на базе 26 неврологических клиник и центров по лечению эпилепсии в США и включало 115 пациентов с эпилепсией. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для проведения монотерапии ламотриджином или традиционными АЭП (карбамазе-пин, фенитоин, или вальпроат, в зависимости от выбора врача) на протяжении 24 недель. До начала исследования пациенты получали карбамазепин, фенитоин, или вальпроат. Во время 6-8-недельной фазы повышения/снижения дозы пациенты были переведены с предшествующей антиэпилептической терапии на ламотриджин посредством алгоритма дозирования, отраженного в протоколе, или на терапию другим традиционным АЭП с учетом стандартных рекомендаций по дозированию. После перехода на монотерапию (на прием АЭП в виде монотерапии в терапевтической дозе) пациенты продолжали терапию на протяжении 24 недель в поддерживающей фазе исследования.

    Результаты исследования показали, что процент пациентов, завершивших 24-не-дельную фазу поддерживающей терапии, был выше в группе, получавшей ламотриджин (65%), чем у пациентов, получавших терапию традиционными АЭП (57%) (первичная конечная точка исследования). Среднее время до выбывания из исследования составило 175 дней (SD= 83,1) для пациентов, получавших ламотриджин, по сравнению со 156 днями (SD= 80,7) — у пациентов, получавших терапию традиционными АЭП. Побочные реакции, явившиеся наиболее частой причиной преждевременного завершения фазы поддерживающей терапии (выбывания из исследования), встречались в 16% случаев преждевременного выбывания из исследования у пациентов, получавших ламотриджин, по сравнению с 26% случаев преждевременной отмены терапии традиционными АЭП. Средний процент редукции частоты приступов составил 53% (SD = 55,1) в группе пациентов, получавших ламотрид-жина, по сравнению с 32% (SD=149,9) — у пациентов, получавших терапию традиционными АЭП. Дополнительные критерии оценки эффективности, включающие общую оценку исследователя, самооценку пациента и показатель качества жизни (QOLIE-3), показали, что монотерапия ламо-триджином, по оценке врачей и пациентов, имела преимущества над монотерапией традиционными АЭП. Таким образом, выявлены преимущества монотерапии ламотри-джином перед монотерапией традиционными АЭП по таким показателям эффективности, как средняя редукция частоты приступов, и по таким показателям переносимости, как процент пациентов, завершивших фазу поддерживающей терапии, и среднее время до выбывания из исследования, а также по показателям оценки качества жизни. Авторы сделали заключение о том, что переход с монотерапии менее эффективными или плохо переносимыми традиционными АЭП на монотерапию ламотриджином ассоциирован с более благоприятными клиническими исходами и показателями качества жизни по сравнению с переходом на терапию альтернативным традиционным АЭП (Kaminow L., Schimschock J.R., 2003).

    В других сравнительных исследованиях ламотриджина и карбамазепина также были выявлены преимущества ламотриджина по некоторым показателям эффективности и переносимости терапии.

    В многоцентровом открытом исследовании Nieto-Barrera M. и соавт. (2001) сравнивали эффективность монотерапии ламотри-джином и карбамазепином у пациентов с недавно диагностированной парциальной эпилепсией. В исследование были включены пациенты в возрасте старше 2 лет. В целом, 417 пациентов были рандомизированы для лечения ламотриджином, и 201 пациент получали карбамазепин. После завершения периода наращивания дозы продолжительностью 6 нед. пациенты приняли участие в фазе поддерживающей терапии (продолжавшейся с 7-й по 24-ю нед. исследования). Выявлены близкие показатели эффективности в двух лечебных группах (65% — в группе ламотриджина, 73% — в группе карбама-зепина, p= 0,085). Эффективность оценивалась по пропорции пациентов, у которых приступы отсутствовали на протяжении 16 последних недель лечения; все пациенты, продолжавшие участие в исследовании в течение, по крайней мере, 18 недель после визита на 4-й неделе, были включены в анализ. Процент пациентов, завершивших исследование, был выше в группе ламотриджина (81%) по сравнению с группой карбамазе-пина (77%). Эти различия были обусловлены, главным образом, отменой терапии в результате появления побочных реакций, которые были зарегистрированы у 34 (8%) пациентов, получавших ламотриджин, и у 26 (13%) пациентов, получавших карбамазе-пин. Пропорция пациентов, у которых возникали побочные реакции, была ниже в группе пациентов, получавших ламотриджин (218 пациентов, 52%), по сравнению с группой карбамазепина (120 пациентов, 60%). Пропорция пациентов с побочными реакциями, расцененными, как связанные с приемом исследуемого препарата, также была ниже в группе ламотриджина (32%), по сравнению с группой карбамазепина (41%). Сонливость — единственная побочная реакция, зарегистрированная с частотой выше 5%, и различия по частоте появления данной побочной реакции между лечебными группами превышали 5% (4% пациентов, получавших ламотриджин, 11% — карбамазепин). Результаты, полученные в небольшой подгруппе пожилых пациентов (в возрасте 65 лет или старше), и у пациентов детского возраста (в возрасте 2-12 лет), также продемонстрировали лучшую переносимость ла-мотриджина, по сравнению с карбамазепи-ном. Таким образом, монотерапия ламотри-джином не менее эффективна, чем лечение карбамазепином у пациентов с недавно диагностированными парциальными приступами. В тоже время ламотриджин имеет преимущества перед карбамазепином по переносимости, в связи с чем процент пациентов, остающихся на терапии в течение длительного времени, более высок для ламотриджина, по сравнению с карбамазепином (Nieto-Barrera M. и соавт., 2001).

    Преимущество ламотриджина перед карбамазепином по переносимости терапии  было выявлено и в более ранних масштабных сравнительных исследованиях. В рандомизированном открытом многоцентровом сравнительном исследовании Иеипапеп М. и соавт (1996) сравнивали эффективность и переносимость ламотриджина и карбамазепина у пациентов с недавно диагностированной эпилепсией. Пациенты получали терапию ламотриджином в дозе 100 мг (группа ламотриджина 100, п=115) или в дозе 200 мг (группа ламотриджина 200, п=111), или кар-бамазепином в дозе 600 мг (группа карбама-зепина 600, п = 117). Показатели эффективности терапии были сопоставимыми в трех лечебных группах, хотя более высокая доза ламотриджина (200 мг/сут) была ассоциирована с наибольшей эффективностью терапии: в 60,4% случаев был достигнут полный контроль над приступами, по сравнению с 51,3% (ламотриджин 100) и 54,7% (карбамазепин 600). Отмечена лучшая переносимость двух режимов дозирования ламо-триджина по сравнению с карбамазепином. Больше пациентов в группе карбамазепина 600 отметили побочные реакции: 66%, по сравнению с 53% (ламотриджин 100) и 58% (ламотриджин 200). Аналогично, у большей части пациентов из группы карбамазепина 600 потребовалось изменение дозы: 47% (карбамазепин 600), по сравнению с 20% (ла-мотриджин100) и 17% (ламотриджин 200), или препарат был отменен в связи с побочными реакциями: 10,3% (карбамазепин 600), по сравнению с 4,3% (ламотриджин 100) и 4,5% (ламотриджин 200). Наиболее распространенные побочные реакции, приводящие к отмене терапии, включали сыпь, которая приблизительно в 2 раза чаще встречалась у пациентов, получавших карбамазепин 600 (5,1%), по сравнению с ламотриджином (1,7% на ламотриджине 100 и 2,7% — на ламотрид-жине 200). В целом, отмечена равноценная эффективность и лучшая переносимость ла-мотриджина, по сравнению с карбамазепи-ном (Иеипапеп М. и соавт., 1996).

    Переносимость ламотриджина и влияние на когнитивные функции и качество жизни

    Многие исследования подчеркивают хорошую переносимость ламотриджина, в том числе, при длительном лечении, и благоприятное влияние на когнитивные функции пациентов и качество жизни.

    По данным наиболее масштабного и фундаментального исследования SANAD, ламотриджин не уступал карбамазепину по клиническим критериям оценки эффективности, однако показал превосходство над карбамазепином по переносимости. Хорошая переносимость и высокая эффективность ламотриджина быша продемонстрирована и в других, более ранних сравнительных исследованиях (Kaminow L. и соавт., 2003; Nieto-Barrera M. и соавт., 2001; Marson A.G. и соавт., 2007). В исследовании Johannessen S.I., Ben-Menachem E. (2006) при сравнении новых АЭП (ламотриджин, габа-пентин, леветирацетам и топирамат) ламот-риджин находился на втором месте после леветирацетама по наилучшей переносимости, а при приеме топирамата частота побочных реакций была наиболее высока. Важно, что ламотриджин относится к АЭП, не влияющим на вес тела, что позволяет избежать многих осложнений терапии и повышает комплаентность лечения (Panayiotopoulos C.P., 2007).

    Авторы подчеркивают хорошую переносимость ламотриджина и у пациентов детского возраста (E.Ben-Menachem, 2003; A.Arzi-manoglou, 2002).

    Хорошая переносимость ламотриджина сохраняется при длительной терапии. Результаты исследования Faught E. и соавт. (2004) продемонстрировали хорошую переносимость длительной терапии ламотрид-жином. Это открытое, 6-летнее продолженное исследование явилось продолжением нескольких кратковременных клинических исследований и было проведено с целью оценки переносимости и эффективности длительной терапии ламотриджином при назначении препарата в качестве дополнительной терапии или в монотерапии парциальных приступов у взрослых пациентов (>16 лет) с эпилепсией. Регулярные визиты проводились каждые 24 нед. на протяжении исследования. Из 527 пациентов, включенных в длительное продолженное исследование, 508 получали ламотриджин в общей сложности не менее 6 мес, и 248 пациентов получали ламотриджин не менее 5 лет. Из 527 пациентов 75 получали инициальную терапию ламотриджином в рамках данного исследования. По оценке исследователей, общий клинический статус в конце исследования или на этапе отмены терапии (в зависимости от того, какое из событий произошло быстрее) улучшился умеренно или значительно, по сравнению с клиническим статусом до начала терапии ламотриджином, у 36% пациентов. Наиболее распространенные, связанные с лечением побочные реакции (независимо от предполагаемой причины) включали головокружение, диплопию и головную боль. Единственной серьезной связанной с лечением побочной реакцией, встречающейся с частотой более 2%, явилась случайная травма (2,7% пациентов). Побочные реакции стали причиной преждевременного выбывания из исследования у 28 пациентов. Наиболее распространенные побочные реакции, приводящие к отмене терапии, включали головокружение (1,3%), головную боль (0,8%), сыпь (0,8%), и сонливость (0,6%). Отмечено обратное развитие всех побочных реакций без неблагоприятных последствий. Таким образом, применение ламотриджина в монотерапии или в дополнительной терапии во время 6-летнего открытого продолженного исследования было ассоциировано с низкой частотой побочных реакций у взрослых пациентов с эпилепсией (Faught E., Matsuo F.U., 2004).

    Известно, что ламотриджин оказывает благоприятное влияние на высшие психические функции и аффективную сферу.

    Исследователи относят ламотриджин к антиэпилептическим препаратам, оказывающим положительное влияние на когнитивные функции и поведение, прежде всего, ламотриджин, карбамазепин и окскарбазе-пин. В работе Mula M., Sander J.W. (2007) указывается, что ламотриджин, а также фенито-ин, этосуксимид, карбамазепин, окскарбазе-пин, габапентин, вальпроат натрия и прега-балин, относятся к препаратам с наименьшим риском развития депрессии (<1%) у больных эпилепсией. Напротив, наибольшая частота развития депрессии зарегистрирована на фоне терапии барбитуратами, вигабатрином и топираматом, достигая 10%, однако она еще более высока у пациентов из группы риска по развитию данных нарушений. Промежуточное положение занимают зонисамид, тиагабин, леветирацетам и фел-бамат.

    По данным Schubert и соавт. (2005), большинство АЭП не оказывает негативное влияние на внимание и поведение в терапевтических дозах, за исключением фенобарбитала, габапентина и топирамата. С другой стороны, такие АЭП, как ламотриджин и карбамазепин, могут оказывать положительное влияние на внимание и поведение (Schubert R., 2005). Следовательно, именно эти АЭП должны в первую очередь назначаться пациентам с эпилепсией в сочетании с коморбидными расстройствами (включая психические, поведенческие нарушения, расстройства настроения), а также детям и подросткам.

    Многочисленные современные и более ранние исследования показывают благоприятное влияние ламотриджина на когнитивные функции детей и подростков. J. Gibbs и соавт. (1992) показали, что при назначении ламотриджина наблюдается улучшение концентрации внимания и школьной успеваемости. Данный эффект не зависит от противоэпилептической эффективности препарата и особенно важен при лечении пациентов, страдающих крипто-генной генерализованной и симптоматической фокальной эпилепсией и эпилептическими энцефалопатиями, так как расстройство когнитивных функций — почти облигат-ный клинический признак этих синдромов. По данным E. Hirsch и соавт. (2003), даже у пациентов с резистентными формами эпилепсии при добавлении к терапии ламотри-джина отмечено улучшение внимания, активности, выравнивание настроения. Положительное влияние ламотриджина на когнитивные функции, аффективную сферу и поведение также крайне важно в лечении пациентов подросткового возраста, у которых существует наиболее высокий риск появления поведенческих расстройств, эмоциональной лабильности, аффективных нарушений, небрежности в приеме АЭП (что часто служит основным фактором, определяющим неэффективность антиэпилептической терапии в этой возрастной группе). Кроме основных механизмов противоэпи-лептического действия, ламотриджин оказывает слабое влияние на обратный захват серотонина, обладая некоторой серотони-нергической активностью. Предполагается, что это может объяснять механизм благоприятного влияния ламотриджина на аффективную сферу и терапевтический эффект при депрессиях. Позитивное действие ламотриджина на высшие психические функции здоровых добровольцев и больных с эпилепсией доказано во многих двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (Hamilton и соавт., 1993, Meador и соавт., 2000, Aldenkamp и соавт., 2001, Smith и соавт., 1993).

    Исследователи подчеркивают положительное влияние ламотриджина на настроение больных эпилепсией и значительное повышение качества жизни пациентов (Cramer J.A. и соавт., 2004). Следует учесть, что аффективные расстройства часто встречаются при фокальной эпилепсии (депрессия выявляется более чем у 50% пациентов с резистентной фокальной эпилепсией, особенно височной доли (Elger C.E., Schmidt D., 2008)). У больных эпилепсией с психическими нарушениями, особенно с аффективными расстройствами, целесообразно назначение вальпроата, карбамазепина или ламотриджина как стабилизаторов настроения. Ламотриджин, как стабилизатор настроения, эффективен в лечении биполярного расстройства, в том числе, выявлены «антисуицидальные свойства» препарата у пациентов с этой патологией. Эффективность ламотриджина в отношении профилактики риска суицидального поведения у пациентов с биполярным расстройством сопоставима с эффективностью препаратов лития, а по данным некоторых исследований, ламот-риджин может быть даже более эффективен, чем соли лития (Johannessen S.I., Ben-Menachem E., 2006).

    В исследовании Cramer J.A. и соав (2004) оценивалось влияние терапии ламот-риджином на настроение и качество жизни пациентов с эпилепсией. В исследовании использовалось два современных диагностических инструмента — профиль настроения (POMS = The Profile of Mood States) и 31-пунктовый опросник для оценки качества жизни при эпилепсии (QOLIE-31). Пациенты заполняли опросники до начала терапии ламотриджином (n=196), после введения ла-мотриджина в качестве дополнительного препарата (n=155), а также после отмены других АЭП и перехода на монотерапию ла-мотриджином (n=51). Отмечена высокая корреляция показателя опросника POMS и показателя по подшкале «Эмоциональное благополучие» опросника QOLIE-31 (хорошо известный критерий оценки настроения). Отмечено достоверное улучшение показателей по всем подшкалам POMS (для показателей по всем подшкалам p<0,0001) в конце фазы дополнительной терапии ламо-триджином. Достоверное улучшение показателей POMS, по сравнению с исходным уровнем, сохранялось и после перехода пациентов на монотерапию (во всех случаях p<0,003). Эти данные показали, что ламотриджин улучшает настроение пациентов до клинически значимой степени, даже при политерапии. Данное улучшение настроения, по всей вероятности, не является результатом синергического действия нескольких АЭП, а обусловлено только благоприятным эффектом ламотриджина, так как сохраняется на стабильном уровне после отмены других АЭП (Cramer J.A., Hammer A.E., Kustra R.P., 2004).

    Применение ламотриджина при лечении эпилепсии у детей и подростков.

    Многочисленные отечественные и зарубежные исследования доказывают эффективность и хорошую переносимость ламот-риджина в лечении детей и подростков с эпилепсией; однако, эффективность различается при разных типах приступов. Существует множество клинических исследований, подтверждающих антиабсансную активность ламотриджина. Исследование O. Dulac (1994) показало, что препарат особенно эффективен при атипичных (в рамках синдрома Леннокса—Гасто) и типичных абсансах. При детской абсансной эпилепсии (ДАЭ) ламотриджин был эффективен в купировании абсансов в 73% случаев, а генерализованных судорожных приступов (ГСП) - лишь в 30%. F. Besag и соавт. (1997) констатировали высокую эффективность ламотриджина у 12 пациентов при статусе абсансов. Препарат оказывал выраженный клинический эффект и вызывал редукцию генерализованной пик-волновой активности на электроэнцефалограмме. L. Frank и соавт. (1997) сообщили о высокой эффективности ламотриджина в виде монотерапии при купировании детских и юношеских абсансов. Препарат применяли в дозе 5—15 мг/кг/сут. При применении двойного слепого метода эффективность ламотриджина составила 64% (полная ремиссия), а при применении плацебо — 21% (р=0,015). В исследовании S. Wallace (1990) при назначении ламотриджина отмечено значительное снижение частоты миоклонических абсансов у 18 детей в возрасте 5—11 лет. A. Arzimanoglou (2002) рекомендовал назначение ламотрид-жина в качестве дополнительного препарата в небольших дозах в комбинации с вальпро-атами для купирования типичных абсансов у пациентов, резистентных к монотерапии вальпроатами, или при непереносимости терапевтических доз вальпроатов.

    В недавно проведенном исследовании Hwang H. и соавт. (2012) оценивали эффективность и переносимость длительной терапии этосуксимидом, вальпроевой кислотой и ламотриджином в монотерапии у 128 пациентов (42 — мальчики и 83 — девочки) с недавно диагностированной детской аб-сансной эпилепсией. Доля пациентов с ремиссией приступов составила 84%, 62% и 53% при приеме этосуксимида, вальпроата и ламотриджина через 3 месяца лечения; через 6 мес. доля пациентов с ремиссией была также выше при приеме этосуксимида по сравнению с другими препаратами; однако, через 9 мес. и через 12 мес. достоверные различия по частоте достижения ремиссии в трех группах пациентов отсутствовали. Также отсутствовали достоверные различия по доле пациентов с нормализацией ЭЭГ через 12 мес. (77%, 83% и 64% в группах этосукси-мида, вальпроата и ламотриджина соответственно), по показателю «удержание на терапии» за весь период лечения, и по частоте побочных эффектов, которая была ниже в группе ламотриджина (25%, 29% и 14% в группах этосуксимида, вальпроата и ламот-риджина соответственно). Таким образом, исследование показало равноценную эффективность трех препаратов у детей с недавно диагностированной абсансной эпилепсией при длительной терапии. И хотя начало терапевтического эффекта наступало быстрее в группе этосуксимида, эффективность и переносимость терапии существенно не различались в трех группах, однако, выявлены некоторые преимущества ламот-риджина по переносимости у детей

    Напротив, нужно соблюдать осторожность в применении ламотриджина при ми-оклонических приступах, так как возможна их аггравация; однако, мнения авторов различаются. O. Dulac (1994) сообщает о низкой эффективности ламотриджина при эпилепсии с миоклоническими приступами (форма не уточнена) и указывает на возможность экзацербации миоклонических пароксизмов на фоне терапии (12,7% пациентов). A. Arzimanoglou (2002) указывает на возможность учащения миоклонических приступов вследствие назначения ламотри-джина при тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества (синдром Драве), что согласуется с данными P. Genton (2000). E. Ben-Menachem (2003) предполагает возможность учащения миоклонических приступов при ЮМЭ при назначении ламотриджи-на (а также карбамазепина, окскарбазепина, габапентина, фенитоина, тиагабина и вига-батрина). Тем не менее, Panayiotopoulos С.Р. (2007) отмечает возможность применения ламотриджина при юношеской миоклонической эпилепсии (ЮМЭ) для лечения резистентных к терапии абсансов, а также эффективность препарата в комбинации с вальпроатами в лечении эпилепсии с мио-клонически-астатическими приступами. В исследовании Bodenstein-Sachar H. и соавт. (2011) доля респондеров среди пациентов сЮМЭ, принимавших ламотриджин, составила 56%; эффективность ламотриджина была выше у пациентов без генерализованных тонико-клонических  приступов (р = 0,04). Повышали вероятность эффективности ламотриджина такие факторы, как «неудача лечения» препаратами вальпроевой кислоты в связи с побочными эффектами по сравнению с неэффективностью вальпрое-вой кислоты (р = 0,069), а также промедление с установлением диагноза (р = 0,07). Результаты наших исследований также демонстрируют высокую эффективность ламотриджина в комбинации с вальпроатами в лечении эпилепсии с миоклонически-астати-ческими приступами (синдром Доозе) (К.Ю. Мухин, 2000).

    Ламотриджин может быть эффективен при тяжелых эпилептических энцефалопа-тиях у детей в комбинированной терапии. А. Arzimanoglou (2002) рекомендует назначение ламотриджина в комбинации с вальпро-атами при синдроме Леннокса—Гасто и подчеркивает, что это наиболее рациональная комбинация при данном заболевании.

    Ламотриджин эффективен при фокальных приступах разных типов у детей. М. ВгоШе и соавт. (1996) провели двойное слепое исследование эффективности и переносимости ламотриджина и карбамазепина при различных видах эпилептических приступов. Эффективность обоих препаратов в купировании фокальных приступов, а также первично- и вторично-генерализованных пароксизмов достоверно не различалась. Вместе с тем, переносимость ламотриджина была лучше, в частности, кожная сыпь возникала достоверно чаще при применении карбамазепина. Кроме того, у некоторых больных при приеме карбамазепина наблюдались симптомы угнетения центральной нервной системы (ЦНС) (сонливость, вялость, снижение концентрации внимания), которых лишен ламотриджин. В исследовании Е. Schlumberger и соавт. (1992) положительный эффект при применении ламот-риджина (редукция приступов на 50% и более) был достигнут у 1/3 детей с фокальной эпилепсией.

    Ламотриджин эффективен у детей и подростков как при политерапии, так и в монотерапии. E. Solowiej и соавт. (2000) отметили высокую эффективность монотерапии ла-мотриджином в лечении фокальных приступов у детей: уменьшение частоты приступов на 50% и более или наступление ремиссии, а блокирование эпилептиформной активности на ЭЭГ зарегистрировано в 61% случаев (в исследовании участвовали небольшое число пациентов — 19 детей и подростков с фокальными формами эпилепсии). В исследовании T. Barron (2000) монотерапия ламотриджином проведена 83 пациентам (43 — с фокальными, 32 — с генерализованными и 8 пациентов — с некласси-фицируемыми формами эпилепсии). Ремиссия была достигнута в 45% случаев (из них 44% — фокальные эпилепсии и 36% — генерализованные формы эпилепсии). В исследовании G. Coppola и соавт. (2004) подтверждается эффективность ламотриджина в лечении абсансных форм эпилепсии в виде монотерапии. Из 20 пациентов детского возраста у 11 (55%) была достигнута ремиссия, у 4 (20%) — урежение приступов более чем на 75% и еще у 5 (25%) — снижение частоты приступов более чем на 50%.

    Eun S.H. и соавт. (2012) провели многоцентровое, рандомизированное, открытое, параллельногрупповое сравнительное исследование когнитивных и поведенческих эффектов ламотриджина и карбамазепина в монотерапии у 67 детей с парциальными приступами, ранее не получавших лечения. Исследование включало период титрования продолжительностью 8 нед. и период поддерживающей терапии длительностью 24 недель. Эффективность в отношении приступов достоверно не различалась в группах ламотриджина и карбамазепина (53,5% и 56,1% соответственно; p=0,81). Также отсутствовали статистически значимые различия по изменению когнитивных функций между группами в процессе лечения. Таким образом, не получено достоверных различий по эффективности ламотриджина и карба-мазепина и их влиянию на когнитивные функции.

    А в исследовании Hwang H. и соавт. (2012), оценивающем эффективность и переносимость длительной терапии этосукси-мидом, вальпроевой кислотой и ламотрид-жином в монотерапии у 128 пациентов (42 — мальчики и 83 — девочки) с недавно диагностированной детской абсансной эпилепсией, через 9 мес. и через 12 мес. терапии, достоверные различия по частоте достижения ремиссии в трех группах пациентов отсутствовали; выявлены некоторые преимущества ламотриджина по переносимости у детей.

    При проведении антиэпилептической терапии у детей очень важно влияние АЭП на когнитивные функции, поведение и отсутствие седативного эффекта препаратов. Поскольку ламотриджин обладает этими свойствами, он имеет особые преимущества в лечении эпилепсии в данной возрастной группе.

    Наряду с высокой клинической эффективностью, существуют объективные данные о нормализации ЭЭГ на фоне терапии ламотриджином при эпилепсии. C. Akman, G.Holmes (2003) отметили при назначении ламотриджина у детей и подростков с различными формами эпилепсии, резистентной к антиэпилептической терапии, улучшение основной активности фонового ритма (21,9%), уменьшение выраженности ин-териктальной пароксизмальной активности (37,8%) и эпилептиформных изменений на ЭЭГ (41,1%) наряду с клиническим улучшением.

    Международные рекомендации по применению ламотриджина в лечении эпилепсии:

    По мнению экспертов и в соответствии с международными рекомендациями по лечению эпилепсии, ламотриджин одобрен для применения в качестве эффективного и безопасного препарата при многих типах приступов и формах эпилепсии.

    В обзоре Panayiotopoulos C.P. (2007) указывается, что ламотриджин эффективен при генерализованных тонико-клоничес-ких приступах, тонических приступах и аб-сансах, при фокальных приступах (простых и сложных, вторично-генерализованных то-нико-клонических), однако, может агграви-ровать миоклонические приступы. Таким образом, наряду с вальпроатом, топирама-том, леветирацетамом и зонисамидом, ламотриджин относится к АЭП широкого спектра, которые эффективны при широком спектре фокальных и генерализованных приступов. Ламотриджин может рассматриваться как АЭП первого выбора при широком спектре эпилептических синдромов, включая все формы фокальной эпилепсии, детскую абсансную эпилепсию, юношескую аб-сансную эпилепсию, синдром Леннокса-Га-сто и другие эпилептические энцефалопатии (кроме миоклонических форм эпилепсии). Однако и у этой категории пациентов ламотриджин нередко эффективен как компонент политерапии. Например, ламотрид-жин не должен применяться в монотерапии при юношеской миоклонической эпилепсии (ЮМЭ); однако, при этой форме эпилепсии терапевтический эффект препарата проявляется преимущественно в комбинации с вальпроатом. При этом ламотриджин имеет достаточно благоприятный фармако-кинетический профиль, наряду с топирама-том, этосуксимидом, и окскарбазепином, Elger C.E., Schmidt D. (2008) рекомендуют при недавно диагностированной фокальной эпилепсии применение ламотриджина, наряду с карбамазепином, габапентином, леветирацетамом, окскарбазепином, топи-раматом и вальпроатом (такие АЭП как пре-габалин, зонисамид, клобазам рекомендуется назначать только в фармакорезистент-ных случаях).

    В соответствии с международными стандартами лечения эпилепсии, предложенными Международной противоэпилептической лигой (ILAE), ламотриджин рассматривается как препарат первого выбора при лечении фокальных приступов. Ламотриджин относится к препаратам уровня С (АЭП возможно эффективен в инициальной монотерапии) при лечении фокальных приступов у взрослых (Рекомендации ILAE по лечению фокальных приступов у взрослых разработаны на основании данных 33 рандомизированных клинических исследований и 5 мета-анализов исследований инициальной терапии у взрослых с фокальными приступами). При лечении фокальных приступов у детей ламотриджин рассматривается как препарат уровня D (АЭП потенциально эффективен в инициальной монотерапии) (Рекомендации ILAE по лечению фокальных приступов у детей разработаны на основании данных 25 рандомизированных клинических исследований и 1 мета-анализа исследований инициальной терапии у детей с фокальными приступами). А при фокальных приступах у пожилых ламотриджин достигает наиболее высокого уровня А (Установленная (доказанная) эффективность АЭП в инициальной монотерапии) (Рекомендации ILAE по лечению фокальных приступов у пожилых разработаны на основании данных 30 рандомизированных клинических исследований инициальной терапии у пожилых с фокальными приступами). Ламотриджин достигает уровня С при лечении генерализованных тонико-клоничес-ких приступов у взрослых и абсансов у детей. При юношеской миоклонической эпилепсии ламотриджин достигает уровня D, однако, может аггравировать миоклоничес-кие приступы (Glauser T., Ben-Menachem E., и соавт., 2006).

    В отчете ILAE подчеркивалось, что окончательный выбор АЭП для пациента с     недавно диагностированной или нелеченой эпилепсией в каждом индивидуальном случае должен проводиться с учетом силы терапевтического действия и общей эффективности лечения каждым АЭП вместе с другими факторами, такими как безопасность и переносимость АЭП, фармакокинетические свойства, лекарственные формы и стоимость лечения (Glauser T., Ben-Menachem E.^ соавт., 2006).

    Национальные рекомендации по лечению эпилепсии Американской Академии Неврологии (AAN — American Academy of Neurology's) «Эффективность и переносимость новых АЭП» представлены для семи новых АЭП — габапентин, ламотриджин, ле-ветирацетам, окскарбазепин, тиагабин, то-пирамат и зонисамид — для детей и взрос -лых с недавно диагностированной фокальной и первично-генерализованной эпилепсией (часть I) и резистентной эпилепсией (часть II) (French J.A. и соавт., 2004). В соответствии с рекомендациями AAN «Лечение недавно диагностированной эпилепсии», лечение эпилепсии может начинаться с назначения стандартных АЭП или новых АЭП (ламотриджин, габапентин, окскарбазепин или топирамат). В соответствии с рекомендациями AAN «Лечение резистентной эпилепсии»: все новые АЭП (ламотриджин, габа-пентин, тиагабин, топирамат, окскарбазе-пин, леветирацетам и зонисамид) могут применяться в дополнительной терапии резистентных фокальных приступов у взрослых (уровень А); габапентин, ламотриджин, окскарбазепин, топирамат эффективны при фокальных приступах у детей. В дополнительной терапии резистентных фокальных приступов у взрослых рекомендованы: габа-пентин (600—1.800 мг), ламотриджин (300—500 мг в комбинации с АЭП — индукторами ферментов печени и 150 мг/сут — в комбинации с индукторами ферментов и вальпроевой кислотой), леветирацетам (1.000-3.000 мг), окскарбазепин (600-2.400 мг), тиагабин (16-56 мг), топирамат (300-1.000 мг), зонисамид (100-400 мг).

    В соответствии с Рекомендациями Национального Института Здоровья и Качества Клинической Помощи Великобритании (NICE — The National Institute for Health and Clinical Excellence) «Диагностика и лечение эпилепсий у взрослых и детей в первичном и вторичном звене здравоохранения (2004 г.)», ламотриджин одобрен для применения как препарат первого выбора при фокальных приступах с вторичной генерализацией или без нее: при фокальной симптоматической эпилепсии, при роландической эпилепсии и при доброкачественной затылочной эпилепсии.

    В соответствии с Рекомендациями Шотландской межуниверситетской сети руководств (SIGN — Scottish Intercollegiate Guidelines Network) «Диагностика и лечение эпилепсии у взрослых (2003)»: При инициальной монотерапии эпилепсии: • Сравнительные рандомизированные двойные слепые исследования у пациентов с фокальной эпилепсией предполагают сходную эффективность фенитоина, карбамазепина, вальпроата, ламотрид-жина и окскарбазепина. Новые АЭП ла-

     РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИ

    Таблица 1. Применение АЭП в лечении резистентных фокальных приступов

    (рекомендации ЛАК уровня А и В)

    АЭП Фокальные приступы у взрослых (в дополнительной терапии) Фокальные приступы (в монотерапии) Фокальные приступы у детей

    Габапентин Да Нет Да

    Ламотриджин Да Да Да

    Топирамат Да Да Да

    Тиагабин Да Нет Нет

    Окскарбазепин Да Да Да

    Леветирацетам Да Нет Нет

    Зонисамид Да Нет Нет

    Ламотриджин и окскарбазепин хорошо переносятся и вызывают меньше неблагоприятных лекарственных взаимодействий при длительном приеме. Ламотриджин имеет преимущества у подростков, молодых женщин и пожилых в связи с хорошей переносимостью, благоприятным влиянием на когнитивные функции и поведение, отсутствием влияния на метаболизм гормональных контрацептивов и на вес тела. Карбамазепин, вальпроат, ламотриджин и окскарбазепин — препараты первого выбора в лечении фокальных и вторично-генерализованных приступов. Вальпроат и ламотриджин могут назначаться при неопределенных типах приступов. В последнее десятилетие в Великобритании было лицензировано семь новых АЭП (в хронологическом порядке: вига-батрин, ламотриджин, габапентин, топи-рамат, тиагабин, окскарбазепин и леве-тирацетам). Систематические обзоры подтвердили эффективность и хорошую переносимость всех этих новых АЭП в дополнительной терапии резистентной фокальной эпилепсии. Ф В связи с возникновением дефектов полей зрения клиническое применение ви-габатрина значительно ограничено.

               Таким образом, результаты целого ряда исследований продемонстрировали, что препараты ламотриджина сравнимы по эффективности с терапией «традиционными» АЭП и имеют преимущества в отношении переносимости терапии, а также позитивного влияния препарата на когнитивные функции, настроение и качество жизни пациентов с эпилепсией. Очевидно преимущество ламотриджина перед вальпроатами и карбамазепином у женщин детородного возраста. Ламотриджин может назначаться в качестве препарата «первого выбора» в лечении парциальных приступов и представляет рациональную альтернативу карбама-зепину по показателю «стоимость-эффективность». Ламотриджин может применяться у пациентов разных возрастных групп, в том числе у детей и подростков, что особенно важно с учетом благоприятного влияния препарата на когнитивные функции.

     

    Литература :

    1. Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.А. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия. — М: Бином, 2007. — 275 с.

    2. Мухин К.Ю. Эпилепсия с миоклонически-астатическими приступами (синдром Дозе) // В книге под ред. К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин / Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. — М.: Арт-Бизнес-Центр. — 2000. — С.150-157.

    3. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Калинина Л.В., Пылаева О.А. Ламиктал: поли- и монотерапия эпилепсии // Психиатрия и психофармакотерапия, приложение № 1 Эпилепсия: диагностика и лечение. — 2004. — С. 20-25.

    4. Arzimanoglou A. Treatment options in pediatric epilepsy syndromes // Epileptic disorders. — 2002. — V. 3. — P. 217-25.

    5. Barron T.F., Hunt S.L., Hoban T.F., Price M.L. Lamotrigine monotherapy in children // Pediatr Neurol. — 2000. — V. 23 (2). — P.160-3.

    6. Besag F.M., Dulac O., Alving J., Mullens E.L. Long-term safety and efficacy of lamotrigine (Lamictal) in paedi-atric patients with epilepsy // Seizure. — 1997. — V. 6 (1). — P. 51-6.

    7. Bodenstein-Sachar H., Gandelman-Marton R., Ben-Zeev B., Chapman J., Blatt I. Outcome of lamotrigine treatment in juvenile myoclonic epilepsy // Acta Neurol Scand. — 2011. — V. 124(1). — P. 22-7.

    8. Chadwick D., Marson T. Choosing a First Drug Treatment for Epilepsy after SANAD: Randomized Controlled Trials, Systematic Reviews, Guidelines and Treating Patients // Epilepsia. —2007. — V. 48(7). - P. 1259-1263.

    9. Coppola G., Licciardi F., Sciscio N. et al. Lamotrigine as first-line drug in childhood absence epilepsy: a clinical and neurophysiological study // Brain Dev. — 2004. — V. 26 (1). — P. 26-9.

    10. Cramer J.A., Hammer A.E., Kustra R.P. Improved mood states with lamotrigine in patients with epilepsy // Epilepsy Behav. — 2004. — V. 5(5). — P. 702-7.

    11. Dulac О. The use of Lamotrigine in children // Rev Contemp Pharmacother. — 1994. — V. 5. — P. 133-9.

    12. Eun S.H., Eun B.L., Lee J.S., Hwang Y.S., Kim K.J., Lee Y.M., Lee I.G., Lee M., Ko T.S., Kim J.T., Eom S., Kim H.D. Effects of lamotrigine on cognition and behavior compared to carbamazepine as monotherapy for children with partial epilepsy // Brain Dev. — 2012. — V. 34(10). — P. 818-23

    13. Elger C.E., Schmidt D. Modern management of epilepsy: A practical approach // Epilepsy & Behavior. — 2008. — V. 12. — P. 501-539.

    14. Faught E., Matsuo F.U., Schachter S., Messenheimer J., Womble G.P. Long-term tolerability of lamotrigine: data from a 6-year continuation study // Epilepsy Behav. — 2004. —V. 5(1) — P. 1-6.

    15. Frank L.M., Casale E., Womble G., Manasco P. Lamictal is effective for the treatment of newly - diagnosed typical absence seizures in children and adolescents // Ann of Neurol. — 1997. — V. 42 (3). — P. 489.

    16. French JA., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new onset epilepsy. Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Neurology. — 2004. — V. 62. — P. 1252-126.

    17. Gibbs J., Appleton R.E., Rosenbloom L., Yuen W.C. Lamotrigine for intractable childhood epilepsy: a preliminary communication // Dev Med Child Neurol. — 1992. — V. 34. — P. 368-71.

    18. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B., Cnaan A., Chadwick D., Guerreiro C., et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial .monotherapy for epileptic seizures and syndromes // Epilepsia. — 2006. — V. 47. — P. 1094-120.

    19. Hwang H., Kim H., Kim S.H., Kim S.H., Lim B.C., Chae J.H., Choi J.E., Kim K.J., Hwang Y.S. Long-term effectiveness of ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy // Brain Dev. — 2012. — V. 34(5). — P. 344-8.

    20. Johannessen S.I., Ben-Menachem E. Management of Focal-Onset Seizures. An Update on Drug Treatment // Drugs. — 2006. — V. 66 (13). — P. 1701-1725.

     

    21. Kaminow L., Schimschock J.R., Hammer A.E., Vuong A. Lamotrigine monotherapy compared with carba-mazepine, phenytoin, or valproate monotherapy in patients with epilepsy // Epilepsy Behav. —2003 . — V. 4(6). — P. 659-66.

    22. Marson A.G., Al-Kharusi A.M, Alwaidh M. et al The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial // Lancet. — 2007. — V. 369(9566). — P. 1000-23. Mula M., Sander J.W. Negative effects of antiepileptic drugs on mood in patients with epilepsy. // Drug Saf. — 2007. — V. 30(7). — P. 555-67.

    24. Nieto-Barrera M., Brozmanova M., Capovilla G., Christe W., Pedersen B., Kane K., O'Neill F., Lamictal vs.

    25. Panayiotopoulos C.P. Principles of Therapy in the Epilepsies / In: Panayiotopoulos C.P. Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. — Springer, 2007. — P. 155-184.

    26. Reunanen M., Dam M., Yuen A.W.C. A randomised open multicentre comparative trial of lamotrigine and car-bamazepine as monotherapy in patients with newly diagnosed or recurrent epilepsy // Epilepsy Research — 1996. — Volume 23. — P.149-155.

    27. Schlumberger E., Chavez F., Dulac O., Moszkowski J. Open study with lamotrigine (LTG) in child epilepsy // Seizure. — 1992. — V. 1 (Suppl. 3). — P. 9-21.

    28. Schubert R. Attention deficit disorder and epilepsy // Pediatr Neurol. — 2005. — V. 32(1). — P. 1-10.

    29. Solowiej E., Sobaniec W., Kozik A., Ujma-Czapska B. The use of lamotrigine monotherapy in children with newly diagnosed partial epilepsy // Neurol Neurochir Pol. — 2000. — V. 33 (Suppl. 1). — P. 129-41.

    30. Wallace S.J. Add-on open trial of lamotrigine in resistant childhood seizures // Brain Devel. — 1990. — I2. — P. 739.

  • НОМЕР ЖУРНАЛА: ФЕВРАЛЬ 2005 Е.А. Ушкалова

    РУДН, Кафедра общей и клинической фармакологии, Москва

    Эпилепсия относится к числу широко распространенных заболеваний, которое наблюдается примерно у 50 млн человек, или 0,4-1 % населения мира [1]. Она является и одной из наиболее распространенных хронических патологий, встречающихся в акушерской практике. Эпилепсией страдает каждая из 200 беременных женщин, что составляет 0,5 % всех беременностей [2]. Эпилепсия может осложнять течение беременности и приводить к развитию врожденных аномалий у новорожденных. Наряду с самим заболеванием, серьезный «вклад» в неблагоприятные исходы беременности вносят и лекарственные препараты, применяемые для лечения эпилепсии в период гестации.

    Потенциальные нежелательные эффекты психотропных препаратов на плод и новорожденного включают:

    1) структурные нарушения (врожденные аномалии);

    2) острые неонатальные эффекты, проявляющиеся интоксикацией и синдромом отмены;

    3) внутриутробную смерть;

    4) замедление внутриутробного роста;

    5) нейроповеденческую тератогенность [3].

    У потомков женщин, страдающих эпилепсией, риск внутриутробной и неонатальной смерти в 2-3 раза превышает таковой для популяции в целом. По данным различных авторов, врожденные аномалии разной степени тяжести встречаются у 4-10 % новорожденных, матери которых страдают эпилепсией [4]. У детей, подвергшихся внутриутробному воздействию противоэпилептических средств, наряду с врожденными аномалиями часто наблюдается снижение массы тела, замедление роста, нарушение когнитивных функций, задержка развития речи, аутизм, гиперактивность и миопия [5-8]. В проспективном исследовании Waters C.H. et al неблагоприятные исходы беременности (смерть плода или новорожденного и врожденные аномалии) зарегистрированы у 11,3 % женщин, получавших противосудорожные средства в первом триместре беременности, по сравнению с 3,4 % в контрольной группе [9]. Более чем в 11 % случаев неблагоприятные исходы связывали с применением фенобарбитала, в 3 % – карбамазепина, в 10,7 % – фенитоина или комбинаций фенобарбитала с вальпроевой кислотой и фенитоина с карбамазепином. Относительный риск развития врожденных аномалий, рассчитанный по результатам проспективного когортного исследования, проведенного во Франции в период с 1984 по 1988 г. и включавшего 227 женщин с эпилепсией [10], представлен в таблице. Наибольшая частота врожденных аномалий наблюдалась при комбинированной терапии эпилепсии. При монотерапии максимальный риск был сопряжен с применением вальпроевой кислоты и фенитоина. В целом врожденные аномалии развились у 9,6 % детей, рожденных у матерей с эпилепсией, по сравнению с 1,4 % в контрольной группе.

    Анализ данных пяти европейских проспективных исследований, включавших в общей сложности 1379 детей, среди которых 1221 ребенок подвергся внутриутробно воздействию противоэпилептических препаратов, выявил наибольший относительный риск (ОР) тератогенности у вальпроата (ОР = 4,9) и карбамазепина (ОР = 4,9) [11]. Риск значительно увеличивался при применении комбинированной противосудорожной терапии, особенно комбинаций фенобарбитала и этосуксимида (ОР = 9,8) и фенитоина, карбамазепина и вальпроата (ОР = 11,0). Koch S. и соавт. (1992), проанализировавшие исходы беременности в семьях, где родители страдают эпилепсией, также пришли к выводу, что наиболее высоким потенциалом тератогенности среди противоэпилептических средств обладает вальпроевая кислота [12]. Более высокий тератогенный потенциал вальпроевой кислоты по сравнению с другими противоэпилептическими средствами подтверждается и данными регистров беременности разных стран. Так, в Североамериканском регистре беременности частота врожденных аномалий при монотерапии вальпроатом составила 10,7 % [13], в Австралийском регистре – 16,5 % [14], в регистре Великобритании – 6,1 % [15]. Предварительные результаты продолжающегося многоцентрового проспективного исследования NEAD (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs), проходящего в Великобритании и США при финансовой поддержке Национального института здоровья США (US National Institutes of Health), свидетельствуют о еще более высоком риске применения вальпроата во время беременности [16]. В этом исследовании, целью которого является определение влияния четырех наиболее часто используемых противоэпилептических препаратов (вальпроата, карбамазепина, фенитоина и ламотриджина) на нейроповеденческое развитие детей, матери которых принимали их в период гестации, частота серьезных побочных явлений (смерть плода, большие врожденные аномалии или задержка развития) составила 25 % при монотерапии вальпроатом, 10 % – фенитоином, 8 % – карбамазепином и 1 % – ламотриджином.

    Негативное влияние вальпроевой кислоты на постнатальное развитие детей было продемонстрировано и в ряде других исследований [17-21]. Так, в исследовании Koch S. и соавт. (1996) показана корреляция концентраций вальпроевой кислоты в крови у новорожденных со степенью выраженности неврологических нарушений не только сразу после рождения, но и на протяжении последующих шести лет жизни [17]. По данным Ardinger и соавт., отставание в развитии наблюдается у 90 % детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты [22]. В ретроспективном исследовании Adab N. и соавт. (2001) показано, что дополнительная помощь в учебе требуется 30 % школьников, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, по сравнению с 3,2 % детей, матери которых получали во время беременности карбамазепин, и 6,5 % – матери которых получали другие противосудорожные препараты [19]. Последующее наблюдение за этими детьми выявило значительно худшие результаты вербального теста IQ у детей, подвергшихся воздействию вальпроата, по сравнению со сверстниками, подвергшимися воздействию других противоэпилептических средств, а также по сравнению с детьми, матери которых не получали никаких лекарственных препаратов в период гестации [20]. Отставание от сверстников в интеллектуальном развитии под влиянием вальпроата было продемонстрировано и у когорты детей до шести лет, включенных в данное исследование [20]. В целом во всех семи исследованиях, посвященных изучению влияния противоэпилептических препаратов, принимаемых беременными женщинами, на интеллектуальное развитие их потомков, несмотря на разный возраст детей и применение разных методик, были получены одинаковые результаты – вальпроат ассоциировался с наиболее выраженным негативным влиянием.

    В ряде исследований показано, что тератогенный эффект вальпроевой кислоты носит дозозависимый характер [11, 23, 24]. Риск тератогенности значительно возрастает при применении суточной дозы препарата 1000 мг и выше (концентрации в крови более 70 мкг/мл). Частота врожденных аномалий при использовании вальпроевой кислоты в меньших дозах была существенно ниже. Однако, согласно анализу результатов пяти европейских исследований, дальнейшее снижение дозы (меньше 1000 мг/сут) не оказывает существенного влияния на риск развития врожденных дефектов – их частота не отличалась в группах женщин, получавших вальпроат по 600-1000 мг/сут и менее 600 мг/сут [11].

    Вальпроевая кислота хорошо проникает через плацентарный барьер и накапливается в тканях плода. К наиболее характерным врожденным дефектам, вызываемым препаратом, относится расщелина позвоночника. Риск spina bifida при применении вальпроата в первом триместре беременности составляет 1-2 % и превышает таковой для населения в целом в 10-20 раз [25]. Другими проявлениями «вальпроатного» синдрома являются сердечно-сосудистые, черепно-мозговые, урогенитальные, дигитальные и респираторные аномалии, а также отставание в развитии. В одном из клинических исследований у 9 из 17 новорожденных (53 %), матери которых принимали вальпроат, наблюдался синдром отмены, проявлявшийся повышенной возбудимостью, нарушением мышечного тонуса, судорогами и проблемами вскармливания, у четырех – гипогликемия [26].

    В настоящее время доказано, что врожденные аномалии могут вызывать все традиционные противосудорожные средства, причем риск развития врожденных дефектов значительно увеличивается при комбинированной терапии [27]. Риск возникновения врожденных аномалий при применении во время беременности новых препаратов до конца не выяснен. На основании имеющихся сведений можно предположить, что одним из наиболее безопасных среди них является ламотриджин. В доклинических исследованиях ламотриджина тератогенное действие не выявлено [28]. Аналогичные результаты были получены в двух клинических исследованиях, включавших в общей сложности 46 беременных женщин [28]. При применении ламотриджина не было зарегистрировано ни одного врожденного дефекта, одна беременность закончилась спонтанным абортом. Как указывалось выше, в продолжающемся исследовании NEAD частота всех серьезных побочных явлений, включая большие врожденные аномалии, в группе женщин, принимающих ламотриджин, составила 1 % [16]. Ни в одной из опубликованных работ, где ламотриджин использовали во время беременности в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, врожденных дефектов не наблюдалось [29-32].

    По данным регистра беременности ламотриджина, при монотерапии препаратом в первом триместре беременности большие врожденные аномалии наблюдались у 12 из 414 новорожденных (2,9 %) [33]. При применении ламотриджина в комбинации с вальпроевой кислотой они зарегистрированы в 11 из 88 случаев (12,5 %), в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами – в пяти из 182 случаев (2,7 %) [33]. Для сравнения отметим, что частота врожденных аномалий для населения в целом составляет 2-3 % [34, 35].

    Сходные данные получены и в проспективном добровольном обсервационном регистре беременности Австралии: частота врожденных дефектов у новорожденных, матери которых получали ламотриджин, составила 4 % по сравнению с 3 % у детей женщин, не принимавших никаких лекарственных средств [36].

    Учитывая риск серьезных последствий применения вальпроата у беременных, в 2003 г. Комитет по безопасности лекарственных средств Великобритании рекомендовал ограничить его применение у женщин репродуктивного возраста [37]. Принятию этого решения, возможно, способствовало и широко освещавшееся британскими средствами массовой информации судебное разбирательство по иску, поданному 20 женщинами, дети которых пострадали вследствие внутриутробного воздействия вальпроата. В иске указывалось, что женщин, страдающих эпилепсией, плохо информируют о потенциальной опасности вальпроевой кислоты для плода и постнатального развития ребенка и что ее назначают при беременности, несмотря на наличие более безопасных альтернатив, в частности ламотриджина.

    Следует отметить, что использование вальпроата у женщин детородного возраста чревато и еще одним серьезным осложнением – синдромом поликистозных яичников, что доказано в ряде хорошо спланированных клинических исследований [38-41]. Проявления этого синдрома включают нарушение менструального цикла, гирсутизм и ожирение. У 70 % женщин отмечается дислипидемия, у 40 % – нарушение толерантности к глюкозе [40]. Вальпроат также вызывает значительное снижение уровня гонадотропинов, приводя к бесплодию. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что синдром поликистозных яичников или гиперандрогенизм развиваются примерно у 80 % женщин, получающих вальпроат [38]. Синдром поликистозных яичников, в свою очередь, относится к факторам риска развития рака эндометрия [42, 43]. Это осложнение также является серьезным основанием для ограничения применения вальпроевой кислоты у женщин детородного возраста [7, 40].

    Ламотриджин в сравнительных клинических исследованиях с вальпроатом не вызывал развития синдрома поликистозных яичников [39]. В отличие от вальпроата он также не оказывает существенного влияния на гормональный профиль и уровень триглицеридов у больных эпилепсией [44].

    Первой страной, которая приняла решение об ограничении применения вальпроата у женщин репродуктивного возраста, стала Великобритания. В новых клинических рекомендациях по диагностике и менеджменту эпилепсии у взрослых и детей, опубликованных в октябре 2004 г., женщинам с детородным потенциалом в соответствии с зарегистрированными показаниями рекомендовано применение новых противоэпилептических средств (ламотриджин, леветирацетам, окскарбамазепин, тиагабин, топирамат и вигабатрин) [45].

    В декабре 2004 г. на ежегодной 58 конференции Американского общества эпилепсии был представлен проект клинических рекомендаций, разработанных Международной лигой против эпилепсии (International League Against Epilepsy – ILAE), в которых вальпроат также не рассматривается как средство первой линии у женщин детородного возраста. Многие эксперты в качестве препарата выбора у данной категории пациентов рассматривают ламотриджин [46], что обусловлено и рядом его дополнительных преимуществ не только перед вальпроатом, но и перед другими противоэпилетическими средствами.

    В отличие от фенитоина, фенобарбитала, этосуксимида и карбамазепина, обладающих мощным индуцирующим действием на систему цитохрома Р450, ламотриждин не снижает эффективность оральных контрацептивов, которые показаны женщинам с эпилепсией для предупреждения незапланированной беременности [47]. Он также не вызывает геморрагических осложнений у новорожденных, которые при отсутствии профилактики развиваются в 10 % случаев при использовании матерями индукторов ферментов цитохрома Р450 и обусловлены снижением под их влиянием концентрации витамина K [48, 49].

    В целом, ламотриджин имеет благоприятный профиль побочных эффектов. Наибольшее беспокойство вызывают кожные сыпи, которые могут развиваться у 7-12 % пациентов и, как правило, носят доброкачественный и транзиторный характер [50, 51]. Высыпания обычно проходят через одну-две недели после отмены препарата и, как правило, не рецидивируют при возобновлении лечения ламотриджином [52, 53]. Предупредить развитие кожных сыпей можно путем уменьшения скорости титрации дозы препарата.

    К достоинствам ламотриджина относятся отсутствие негативного влияния на когнитивные функции [54-56], благоприятный эффект на симптомы депрессии и настроение [57-59] и подтвержденное в целенаправленных исследованиях улучшение качества жизни при его применении [60]. Следует отметить, что обеспечение достойного качества жизни женщине репродуктивного возраста и ее потенциальному потомству в настоящее время рассматривается как одна из главных целей лекарственной терапии эпилепсии [7].

    Литература:

    1. World Health Organization. Epilepsy: etiology, epidemiology and prognosis. Geneva, Switzerland, June 1997; health communications and public relations fact sheet no. 165. Available from http://www.who.int/inf-fs/en/fact165.html.

    2. Nulman I., Laslo D., Koren G. Treatment of epilepsy in pregnancy. Drugs 1999 Apr;57(4):535-544.

    3. American Academy of Pediatrics. Use of Psychoactive Medication During Pregnancy and Possible Effects on the Fetus and Newborn (RE9866). Pediatrics 2000; 105: 880-7.

    4. Yerby M.S. Contraception, pregnancy and lactation in women with epilepsy. Baillieres Clin Neurol 1996 Dec;5(4):887-908.

    5. Spiedel B.D., Meadow S.R. Maternal epilepsy and abnormalities of the fetus and the new born. Lancet, 1972; 2:839-43.

    6. Fonager K., Larsen H., Pedersen L., Sorensen H.T. Birth outcomes in women exposed to anticonvulsant drugs. Acta Neurol Scand 2000 May;101(5):289-294.

    7. Yerby M.S. Quality of life, epilepsy advances, and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy. Neurology 2000;55(5Suppl 1):S21-S31.

    8. Moore S.J., Turnpenny P., Quinn A. et al. A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes. J Med Genet 2000;37:489-97.

    9. Waters C.H., Belai Y., Gott P.S., Shen P., De Giorgio C.M. Outcomes of pregnancy associated with antiepileptic drugs. Archives of Neurology 1994;51(3):250-3.

    10. Dravet C., Julian C., Legras C., Magaudda A., Guerrini R., Genton P., Soulayrol S., Giraud N., Mesdjian E., Trentin G. et al. Epilepsy, anti-epileptic drug, and malformations in children of women with epilepsy: a French prospective cohort study., Neurology 1992, 42(supp 5): 75-82.

    11. Samren E.B., van Duijn C., Koch S. et al. Maternal use of antiepileptic drugs and the risk of major congenital malformations: a joint European prospective study of human teratogenesis associated with maternal epilepsy. Epilepsia 1997;38:981-90.

    12. Koch S., Losche G., Jager-Roman E. et al. Major and minor birth malformations and antiepileptic drugs. Neurology 1992;42(Suppl 5):83-8.

    13. Holmes L.B., Wyszynski D.F. The AED (antiepileptic drug) pregnancy registry: a seven-year experience. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3-7, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract B05.

    14. Vajda F.J., O’Brien T.J, Hitchcock A. et al. Australian Pregnancy Registry of women on antiepileptic drugs (AEDs): 5 year results. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3-7, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 2.126.

    15. Craig J.J., Russell A., Parsons L. et al. The UK Epilepsy and Pregnancy Register — update of results 1996-2003. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3-7, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 2.112.

    16. Meador K., Baker G., Smith J.C. et al. Preliminary results from the NEAD study group. First Annual AES Pregnancy Outcomes Forum, December 5, 2004. Program and abstracts of the American Epilepsy Society 58th Annual Meeting; December 3-7, 2004; New Orleans, Louisiana.

    17. Koch S., Jager-Roman E., Losche G. et al. Antiepileptic drug treatment in pregnancy: drug side effects in the neonate and neurological outcome. Acta Paediatr 1996;85:739-46.

    18. James F.H., Fairgrieve S., Lynch S.A., Jackson M.J. PROSPECTIVE STUDY OF DEVELOPMENT OF INFANTS BORN TO MOTHERS WITH EPILEPSY Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2002;72:133-142.

    19. Adab N., Jacoby A., Smith D., Chadwick D. Additional educational needs in children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;70:15-21.

    20. Adab N., Kini U., Vinten J., Ayres J., Baker G., Clayton-Smith J., Coyle H., Fryer A., Gorry J., Gregg J., Mawer G., Nicolaides P., Pickering L., Tunnicliffe L., Chadwick D.W. The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Nov;75(11):1575-83.

    21. Gaily E., Kantola-Sorsa E., Hiilesmaa V. et al. Normal intelligence in children with prenatal exposure to carbamazepine. Neurology. 2004;62:28-32.

    22. Ardinger H.H., Atkin J.F., Blackson D.R. et al. Verification of the fetal valproate syndrome phenotype. Am J Med Genet 1988; 29:171-85.

    23. Kaneko S., Battino D., Andermann E. et al. Congenital malformations due to antiepileptic drugs. Epilepsy Res 1999;33:145-58.

    24. Mawer G., Clayton-Smith J., Coyle H., Kini U. Outcome of pregnancy in women attending an outpatient epilepsy clinic: adverse features associated with higher doses of sodium valproate. Seizure – Eur J Epilep, 2002;11:512-8.

    25. Valproate: a new cause of birth defects. report from Italy and follow-up from France. CDC Morb Mortal Wkly Rep 1983;32:438-9.

    26. Thisted E., Ebbesen F. Malformations, withdrawal manifestations, and hypoglycemia after exposure to valproate in utero. Arch Dis Child 1993; 69:288-91.

    27. Adab N., Tudur S.C., Vinten J., Williamson P., Winterbottom J. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD004848.

    28. Morrell M.J. The new antiepileptic drugs and women: efficacy, reproductive health, pregnancy, and fetal outcome. Epilepsia 1996;37(suppl 6):S34-44.

    29. Quattrini A., Ortenzi A., Paggi A., Foschi N., Quattrini C. Lamotrigine and Pregnancy. Letter to Editor, Ital J Neurol Sci 17:441-442, 1996.

    30. Rambeck B., Kurlemann G., Stodieck S.R.G., May T.W., J?rgens U. Concentrations of lamotrigine in a mother on lamotrigine treatment and her newborn child. Eur J Clin Pharmacol (1997) 51:481-484.

    31. Tomson T., Ohman I., Vitols S. Lamotrigine in pregnancy and lactation: a case report. Epilepsia, 38(9):1039-1041, 1997.

    32. Ohman I., Vitols S., Tomson T. Lamotrigine in Pregnancy: Pharmacokinetics during delivery, in the neonate, and during lactation. Epilepsia 41(6):709-713, 2000.

    33. Lamotrigine Pregnancy Registry. Interim Report 1 September 1992 through 31 March 2004. Issued: July 2004.

    34. Syndromes 8. The diagnosis of congenital anomalies and syndromes] Ned Tijdschr Tandheelkd 1999 Feb;106(2):51-3.

    35. Kalter H., Warkany J. Congenital malformations: etiologic factors and their role in prevention. N Engl J Med 308:424-31, 1983.

    36. Kirn T. Valproate Tied to Highest Rate of Birth Defects. Clinical psychiatry news 2003; 31(2).

    37. Sodium valproate and prescribing in pregnancy. Current problems in pharmacovigilance. 2003, Sept, p. 6.

    38. Isojarvi J., Laatikainen T.J. Pakarinen A.J. et al. Polycystic Ovaries and Hyperandrogenism in Women Taking Valproate for Epilepsy. N Engl J Med 1993; 329:1383-1388.

    39. Betts T., Yarrow H., Dutton N. et al. A study of anticonvulsant medication on ovarian function in a group of women with epilepsy who have only ever taken one anticonvulsant compared with a group of women without epilepsy. Seizure 2003; 12: 323-329.

    40. Legro R.S. Polycystic ovary syndrome: current and future treatment paradigms. Am J Obstet Gynecol. 1998;179:S101-S108.

    41. McIntyre R.S, Mancini D.A., McCann S., Srinivasan J., Kennedy S.H. Valproate, bipolar disorder and polycystic ovarian syndrome. Bipolar Disord. 2003 Feb;5(1):28-35.

    42. Chappell K.A., Markowitz J.S., Jackson C.W. Is valproate pharmacotherapy associated with polycystic ovaries? Ann Pharmacother 1999 Nov;33(11):1211-1216.

    43. Boro A., Haut S. Medical comorbidities in the treatment of epilepsy. Epilepsy Behav. 2003 Oct;4 Suppl 2:S2-12.

    44. Stephen L.J., Kwan P., Shapiro D., Dominiczak M., Brodie M.J. Hormone profiles in young adults with epilepsy treated with sodium valproate or lamotrigine monotherapy. Epilepsia. 2001 Aug;42(8):1002-6.

    45. The diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. Clinical Guideline 20, October 2004. www.nice.org.uk

    46. Karceski S. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of Epilepsy. Epilepsy & Behavior 2001;2:A1-A50 available online at http://www.idealibrary.com on

    47. Sabers A., Gram L. Newer anticonvulsants: comparative review of drug interactions and adverse effects. Drugs 2000 Jul;60(1):23-33.

    48. Hey E. Effect of maternal anticonvulsant treatment on neonatal blood coagulation Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;81:F208-F210 (November ).

    49. Benedetti M.S. Enzyme induction and inhibition by new antiepileptic drugs: a review of human studies. Fundam Clin Pharmacol 2000 Jul-Aug;14(4):301-1.

    50. Guberman A.H., Besag F.M., Brodie M.J. et al. Lamotrigine-associated rash: risk/benefit considerations in adsults and children. Epilepsia 1999; 40:985-991.

    51. Pellock J.M. Overview of lamotrigine and the new antiepileptic drugs: the challenge. J Child Neurol. 1997;12(suppl 1):S48-S52.

    52. Tavenor S.J., Wong I.C.K., Newton R. et al. Rechallenge with lamotrigine after initial rash. Seizure. 1995;4:67-71.

    53. P-Codrea Tigaran S. Sidenius P., Dam M. Lamotrigine-induced rash-worth a rechallenge. Acta Neurol Scand. 2005 Mar;111(3):191-4.

    54. Aldenkamp A.P., De Krom M., Reijs R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues. Epilepsia 2003;44 (Suppl.4):21-9.

    55. Martin R., Kuzniecky R., Ho S. et al. Cognitive effects of topiramate, gabapentin, and lamotrigine in healthy young adults. Neurology 1999;52:321-27.

    56. Chatham Showalter P.E., Kimmel D.N. Stimulating consciousness and cognition following severe brain injury: a new potential clinical use for lamotrigine. Brain Injury 2001;14:997-1001.

    57. Baulac M., Arzimanoglou A., Semah F., Cavalcanti D. [Therapeutic options provided by new antiepileptic drugs]. Rev Neurol (Paris) 1997 Feb;155(1):21-33

    58. Frye M.A., Ketter T.A., Kimbrell T.A., Dunn R.T., Speer A.M., Osuch E.A., Luckenbaugh D.A., Cora-Ocatelli G., Leverich G.S., Post R.M. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders. J Clin Psychopharmacol 2000;20:607-14.

    59. Brodie M.J., Overstall P.W., Giorgi L. UK Lamotrigine Elderly Study Group. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 1999; 37: 81-87.

    60. Sackellares Ch. J., Kwong J.W., Vuong A. et al. Lamotrigine monotherapy improves health-related quality of life in epilepsy: a double-blind comparison with valproate. Epilepsy Behav. 2002 Aug;3(4):376-382.

Перепечатка, а равно использование материалов с данного сайта, разрешена только по согласию с владельцем. 

ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ТОЛЬКО ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ!

Наш адрес:
Узбекистан г.Ташкент, Алмазарский район, ул. Нодира, д. 64 B
График работы:
с 9:00 до 20:00 без выходных